专利名称：颗粒制剂和其制备方法
技术范围本发明涉及在高温和潮湿条件下不结块，并可以掩盖药物的不合意味道的颗粒制剂。
背景技术：
在各种已知的剂型例如片剂和胶囊中，颗粒制剂例如颗粒和粉末具有重要的作用。即颗粒剂的最大的优点在于其剂量可以随意改变，它便于儿童和老人服用，可以改善适应性。从近年来迅速增加的老年患者的角度出发，对颗粒制剂的需求正在增加。
另一方面，当含具有不合意味道的药物时，甚至颗粒剂也不总是容易服用。已经提出不同的药用技术以便解决这一难题。最常用的技术是用涂层剂给颗粒表面涂层，所述涂层剂在口内不溶解，例如蜡或水不溶性聚合物。通过以有机溶剂中的溶液形式喷涂来使用这类涂层剂。然而，有机溶剂的使用涉及许多问题，例如对操作工人健康的不利影响、环境污染和在制剂中的残留溶剂。因此，已经发现和广泛使用通过将涂层剂与增塑剂一起分散在水中制备的含水的涂料组成的方法。然而，该方法仍然不适用于对水不稳定的那些物质。此外，将所述方法用于易溶于水药物的场合，所述药物也易溶于涂料组成中。因此，在涂层过程中，所述颗粒趋向于彼此粘合形成附聚物或涂层不能充分地形成。此外，当通过喷涂方式使用涂料组成时，有许多可以变化的制备条件例如涂层速度、温度等。因此，为了得到具有一致质量的制剂需要有高精确的操作控制方法。
除了上述涂层技术以外，为了掩盖苦味已经推荐熔融涂层方法，其中将药物细粉与甘油单硬脂酸酯(为油性物质)熔融粒化，加或不加稀释剂细粉，并且使用仅由滑石粉组成的涂层剂通过熔融涂层制备所形成的颗粒。然而，已经证明由该方法制备的颗粒随着暴露于高温和潮湿的条件下趋向于结块。
已知一般含有油性物质的颗粒在所述油性物质的熔点或低于其熔点下储存时结块[见Wakiyama Naoki,Pharm.Tech.Japan,Vol.10,p.819(1994)]。据报道，像粒度和所述油溶性物质的含量等因素对于颗粒的结块有影响。作为防止颗粒制剂附聚和结块的一种方法，提议加入少量的添加剂细粉[见P.York,J.Pharm.Sci.,Vol.64,pp.1216-1221(1975)；S.Dawoodbhai and C.T.Rhodes,Drug Dev.Ind.Pharm.,Vol.16,pp.2409-2429(1990)和G.Gold,et al.,J.Pharm.Sci.,Vol.57,pp.667-671(1968)]。然而，已经报道加入少量添加剂细粉到含有油溶性物质的颗粒体系中导致所述颗粒流动性降低和进一步增加结块的独特现象(Wakiyama Naoki,ibid)。
本发明的目的是提供在高温和潮湿条件下不结块，并可以掩盖药物的不合意味道的颗粒制剂。
本发明的公开本发明涉及包含通过粉末状熔点低的油性物质和粉末状药物的熔融粒化制备的颗粒的颗粒剂，涉及使用疏水性和吸油性聚合物(如需要，与稀释剂细粉一起)经熔融涂层包衣的颗粒及其制备方法。
可用于本发明中的低熔点的油性物质没有特别限制，只要该油性物质的熔点为30-100℃，优选50-80℃即可。合适的低熔点的油性物质的实例包括酯例如甘油单硬脂酸酯、乙酰化甘油单硬脂酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、十六烷基棕榈酸酯和十八烷基硬脂酸酯；蜡例如巴西棕榈蜡和蜂蜡；烃类例如石蜡和微晶蜡；及脂肪和油例如氢化油、日本蜡和可可脂；其中优选甘油单硬脂酸酯。
通常优选使用粒度为100-850μm的低熔点的油性物质，然而，优选的粒度根据剂型而变化。例如粒度为360-850μm，优选350-700μm的粒子用于制备颗粒剂；粒度为100-250μm，优选110-200μm的粒子用于制备细颗粒剂。
除了参考实施例和实施例外，在此术语“粒度”指的是平均粒度。
每份(重量)最终获得的颗粒剂，所述低熔点的油性物质的一般用量为0.01-0.5份(重量)，优选0.05-0.3份(重量)。
尽管用于本发明中的药物没有特别的限制，那些具有苦味的药物例如奈非西坦(Nefilacetam)、左旋氧氟沙星(Levofloxacin)、依卡派特(Ecabapide)等优选作为本发明的对象和用于本发明的实施中。
使用粒度不大于50μm，优选几个-10μm的粉末形式的药物。所述药物的用量一般为每份(重量)最终获得的颗粒剂，0.01-0.5份(重量)。当使用熔融粒化的方法，使药物和低熔点的油性物质粒化时，如需要，可以一起使用粉末状的稀释剂例如玉米淀粉、乳糖和滑石粉。一般而言，以用量为每份(重量)最终获得的颗粒剂约0.02-0.3份(重量)使用粒度不大于50μn的稀释剂。
在此术语“熔融粒化”指的是在流化床体系中，通过利用加热熔融所述油性物质所产生的粘性将粉末状药物[和稀释剂(如使用时)]均匀地粘合到作为核的油性物质上以制备单核颗粒的方法[见RyushiSekkei to Seizai Gijutsu,pp.130-132,Yakugyo Jihosha(Oct.30,1994)]。更准确地说，通过混合低熔点的油性物质细粉、药物粉末和(如需要)稀释剂粉末，搅拌该混合的粉末形成流化粉末床，同时加热到所述低熔点油性物质的熔点或熔点以上的温度，然后经冷却均匀地将所述药物和稀释剂包在作为核的低熔点的油性物质外面，并冷却到低熔点油性物质的熔点以下获得单核颗粒的过程来完成熔融粒化。
用于熔融粒化的加热温度通常为高于所述低熔点油性物质的熔点约5-45℃。粒化时间，尽管根据所用原料和生产规模而变化，以生产规模约为1-10kg，一般为10-30分钟。
然后，将所形成的颗粒用含有疏水性和吸油性的聚合物细粉和(如需要)稀释剂例如滑石粉的细粉通过熔融涂层包衣，得到本发明的颗粒剂。
用于所述聚合物的术语“疏水性”指的是“与油比与水更相容”。具有这类性质的物质几乎不溶于水，然而易溶于油或非极性溶剂。在此所用术语“吸油性”指的是选择吸油性和遇油溶胀性。
纤维素衍生物例如乙基纤维素包括在疏水性和吸油性聚合物中。通常使用粒度不大于10μm的纤维素衍生物。所述疏水性和吸油性聚合物的用量为每份(重量)所形成的颗粒剂，约0.0001-0.5份(重量)，优选0.001-0.1份(重量)。
在熔融涂层中可以使用的稀释剂一般具有的粒度为不大于50μm，并以充足的用量使用，一般为每份(重量)所形成的颗粒剂，约0.1-0.5份(重量)。
在本发明中所用术语“熔融涂层”指的是包括混合经熔融粒化制备的颗粒与涂层剂细粉，并在流化床体系中在所述低熔点油性物质的熔点或熔点以上加热所混合的粉末，从而使得所述低熔点油性物质熔融并渗出所述颗粒的表面，以及利用熔融油性物质的粘性将涂层剂粘合在颗粒的表面上的技术[见Ryushi Sekkei to Seizai Gijutsu,pp.132-134,Yakugyo Jihosha(Oct.30,1994)]。
在本发明中的熔融涂层可以通过混合经上述熔融粒化制备的颗粒与疏水性和吸油性聚合物细粉及(如需要)稀释剂细粉，在所述低熔点油性物质的熔点或熔点以上加热所混合的粉末，同时流化、鼓转或搅拌以便使所述聚合物粘合在颗粒表面形成包含低熔点油性物质、聚合物和稀释剂(如果使用的话)的涂层的过程来完成。
通过使用类似于用在所述熔融粒化过程中的加热条件和粒化时间可以预测熔融涂层的充分的效果。
熔融涂层后冷却产生作为目的物的颗粒剂。
通过利用常用的粉碎机例如球磨机或喷射磨粉碎所述原料并且必要时将其粉末过筛以得到所需粒度的颗粒来制备用于本发明中的粉末状原料即所述低熔点油性物质粉末、药物粉末、稀释剂粉末和聚合物粉末。
使颗粒通过所需目数的筛网，可以使制得颗粒剂的粒度更均匀一致。
将所形成的颗粒剂与合适的助流剂(glidant)和/或涂层剂混合可以提供具有更大的防止结块作用的颗粒剂。合适的助流剂包括滑石、硅酸酐、硅铝酸镁和其混合物等。合适的涂层剂包括二氧化钛、氧化镁和其混合物等。通常所述助流剂和/或涂层剂的用量为基于由此制备颗粒剂总重量的1-5％(重量)。所述助流剂或涂层剂的粒度与市场上可买到的助流剂或涂层剂的标准一致，其粒度一般在0.001-75μm的范围内。用于完成本发明的最佳形式参照参考实施例和实施例将详细介绍本发明。参考实施例1将1.2kg的奈非西坦(平均粒度50μm或以下)、1.08kg的滑石粉(粒度100μm或以下)、0.534kg的乳糖(粒度250μm或以下)、0.27kg玉米淀粉(粒度125μm或以下)和0.846kg甘油单硬脂酸酯(平均粒度100-200μm)加入流化床颗粒机(Gllat WSG-5)中，在入口空气温度为90℃下加热，使所混合的粉末流化成颗粒。冷却后，使该颗粒通过孔径为500μm的筛网得到颗粒(细颗粒)。
将重量为3.275kg所形成的颗粒与1.650kg滑石粉(粒度100μm或以下)一起加入流化床颗粒机中并流化，同时以入口空气温度为90℃加热约20分钟，直到所有滑石粉粘合到所述颗粒上。使用气流调节器用室内空气代替热空气以便冷却包衣后的颗粒到40℃，得到颗粒剂(细颗粒)。实施例1除了用基于总的涂层剂的2-50％(重量)的乙基纤维素(平均粒度10μm或以下)代替滑石粉部分以外，使在参考实施例1中熔融涂层以前经熔融粒化得到的颗粒以参考实施例1相同方式熔融涂层得到颗粒剂(细颗粒)。
根据结块、在口中的掩盖性和按照下列试验方法的溶解性(T75％)评价在参考实施例1和实施例1中制备的每一种颗粒剂。用裸视观察结块性(表1)。
在表1中，“+”为结块，“±”为部分结块，“-”为不结块。
表1乙基纤维素防止奈非西坦细颗粒结块的作用(一个月)

“*”湿度。
从表1中可见乙基纤维素显示出的防止结块作用与其在涂层剂中的含量无关。
将重量为0.75g的制剂样品放入口中，测定直到感觉到苦味的时间，得到平均值(n=6)(在所述表格中，括号中的数字为每组中最小值和最大值)。根据日本药典中通用试验方法的溶解性试验方法(2)进行溶解性试验。使用水作为试验液体。在所述试验开始后第2、5、10、15、20、30、40和60分钟取等份试液，测定其吸光度，得到奈非西坦的溶解速率。计算达到75％的溶解速率所需要的时间(T75％)(表2)。
表2奈非西坦细颗粒的掩盖时间和溶解时间(T75％)

如表2中所示，随着乙基纤维素含量的增加，掩盖时间逐渐增加。就溶解时间(T 75％)而言，随着乙基纤维素含量增加到10％，其变化非常小，尽管随着乙基纤维素含量增加超过10％仍显示增加的趋势。实施例2将在实施例1A中得到的重量为988g的颗粒剂与12g滑石粉与硅酸酐的9∶1(重量)的混合物充分混合，制备含有流化剂的制剂。参考实施例2将0.6kg的左旋氧氟沙星(平均粒度20μm或以下)、1.5kg的滑石粉、1.176kg的乳糖和0.924kg甘油单硬脂酸酯(平均粒度100-200μm)加入流化床颗粒机(FLO-5型)中，在入口空气温度为90℃下加热，使所混合的粉末流化成颗粒。冷却后，使该颗粒通过孔径为500μm的筛网得到颗粒(细颗粒)。
将重量为3.5kg所形成的颗粒与1.5kg滑石粉一起加入流化床颗粒机中并流化，同时以入口空气温度为90℃加热约15分钟，直到所有滑石粉粘合到所述颗粒上。使用气流调节器用室内空气代替热空气以便冷却包衣后的颗粒到40℃，得到颗粒剂(细颗粒)。
以上所用滑石粉和乳糖各自的粒度与参考实施例1中所用的相同。实施例3除了用基于总的涂层剂的11.7％(重量)的乙基纤维素(平均粒度10μm或以下)代替滑石粉部分以外，使在参考实施例2中熔融涂层以前经熔融粒化得到的颗粒以参考实施例2相同方式熔融涂层得到颗粒剂(细颗粒)。
根据在口中的掩盖性和按照上述同样方式的溶解性(T 75％)评价在参考实施例2和实施例3中制备的每一种颗粒剂。表3显示直到感觉到苦味的最小和最大掩盖时间，也显示达到75％的溶解速率所需的时间(表3)。
表3左旋氧氟沙星细颗粒的掩盖时间和洗脱时间(elution time)(T 75％)

实施例4将重量为967g的实施例3中获得的颗粒剂与33g硅酸酐与滑石粉的10∶1(重量)的混合物(混合物的平均粒度50μm或以下)混合，制备含有助流剂的制剂。将所形成的制剂密封在瓶子内。
根据下列试验方法的结块性评价密封在瓶内的所形成的制剂。结块性试验将20克所形成的样品密封在标准化的5号瓶内，在下表4中所示的条件下保存，并冷却到室温(在室温下1小时)。所得结果示于下表4中，其中+结块…甚至将该瓶口朝下，试样的全部或部分仍留在瓶内。
±部分结块…将瓶口朝下后，在瓶子内没有残留的试样，然而，一些附聚物被吸附到掉下的试样中。
-未结块…将瓶口朝下后，在瓶子内没有残留的试样，没有附聚物吸附在掉下的试样中。
表4左旋氧氟沙星细颗粒的结块性

实施例5将重量为959.5g的实施例3中获得的颗粒剂与40.5g二氧化钛与硅酸酐的20.5∶20(重量)的混合物(混合物的平均粒度50μm或以下)混合，制备含有助流剂和涂层剂的制剂。将所得到的制剂密封在瓶子内并保存在如下表5中所示的条件下。评价所述制剂的结块性。其结果示于下表5中。
表5

实施例6将1.2kg的奈非西坦(平均粒度50μm或以下)、0.87kg的滑石粉、0.534kg的乳糖、0.27kg玉米淀粉(粒度125μm或以下)、0.846kg甘油单硬脂酸酯(平均粒度100-200μm)和0.12kg的croscarmellose钠(粒度250μm或以下)加入流化床颗粒机(FLO-5型)中，在入口空气温度为90℃下，使所混合的粉末流化成颗粒。冷却后，使该颗粒通过孔径为500μm的筛网得到颗粒(细颗粒)。
将重量为3.2kg所形成的颗粒与1.65kg滑石粉和0.035kg乙基纤维素(平均粒度10μm或以下)一起加入流化床颗粒机中并流化，同时以入口空气温度为90℃加热约20分钟，直到所有滑石粉和乙基纤维素粘合到所述颗粒上。
使用气流调节器用室内空气代替热空气以便冷却包衣后的颗粒到40℃，得到颗粒剂(细颗粒)。
将重量为980g由此得到的颗粒剂与20g二氧化钛与硅酸酐的15∶5(重量)的混合物(混合物的平均粒度50μm或以下)混合，制备含有助流剂和涂层剂的制剂。将20g所得到的制剂密封在标准化5号瓶子内，并保存在如下表4中所示的条件下。以上所用滑石粉和乳糖各自的粒度与参考实施例1中所用的相同。
以实施例4中的相同方式评价所述制剂的结块性。其结果示于下表6中。
表6奈非西坦细颗粒的结块性

工业应用如上所述，本发明的颗粒剂显示防止结块、掩盖药物在口中的不合意味道、释放药物、外观、硬度、稳定性等方面优越的性质。此外，本发明的优点为1．与普通的掩盖颗粒剂不同，不需要单独制备粘合液或涂料组成。从而，可以大大缩短生产时间，使用简单的设备可以以高收率生产具有一致的质量的颗粒剂，不需要严格和复杂的制备条件。
2．不使用溶剂。从而，由于使用有机溶剂而造成的安全、卫生、环境污染和产品中的残留溶剂等问题均不涉及。药物的稳定性不受损害。
3．通过改变低熔点油性物质的粒度可以容易地控制所述产品的粒度。例如，在熔融粒化中使用具有平均粒度为150-250μm的甘油单硬脂酸酯，得到粒度为250-500μm的细颗粒；使用具有平均粒度为300-850μm的甘油单硬脂酸酯，得到粒度为500-1400μm的颗粒。
4．通过调节低熔点油性物质或疏水性及吸油性高聚物的用量或稀释剂的种类或用量可以控制所述药物的掩盖性质和释放。
权利要求
1．含有通过粉末状低熔点油性物质和粉末状药物的熔融粒化制备的颗粒，并用疏水性和吸油性聚合物细粉经熔融涂层将所述颗粒包衣的颗粒剂。
2．制备颗粒剂的方法包括熔融粒化粉末状低熔点油性物质和粉末状药物，并用疏水性和吸油性高聚物细粉经熔融涂层给所形成的颗粒包衣。
3．根据权利要求1的颗粒剂，其中所述低熔点油性物质为脂肪或油。
4．根据权利要求3的颗粒剂，其中所述脂肪或油为甘油单硬脂酸酯。
5．根据权利要求1的颗粒剂，其中所述疏水性和吸油性聚合物为乙基纤维素。
6．根据权利要求3、4和5中任一项的颗粒剂，其中所述药物为奈非西坦(Nefilacetam)。
7．根据权利要求3、4和5中任一项的颗粒剂，其中所述药物为左旋氧氟沙星(Levofloxacin)。
8．根据权利要求1、3、4、5、6和7中任一项的颗粒剂，其中所述低熔点油性物质具有的平均粒度为100-850μm。
9．根据权利要求8的颗粒剂，其中所述药物具有的平均粒度不大于50μm。
10．混合物包括含有通过粉末状低熔点油性物质和粉末状药物的熔融粒化制备的颗粒，并用疏水性和吸油性聚合物细粉经熔融涂层将所述颗粒包衣的颗粒剂；及助流剂(glidant)和/或涂层剂。
11．根据权利要求10的混合物，其中所述药物为奈非西坦，所述低熔点油性物质为甘油单硬脂酸酯，所述疏水性和吸油性聚合物为乙基纤维素，所述助流剂为硅酸酐及所述涂层剂为二氧化钛。
12．根据权利要求10的混合物，其中所述药物为左旋氧氟沙星，所述低熔点油性物质为甘油单硬脂酸酯，所述疏水性和吸油性聚合物为乙基纤维素，所述助流剂为硅酸酐及所述涂层剂为二氧化钛。
全文摘要
含有通过粉末状低熔点油性物质和粉末状药物的熔融粒化制备的颗粒,并用疏水性和吸油性高聚物细粉(如需要,与稀释剂细粉一起)经熔融涂层将所述颗粒包衣的颗粒剂及其生产方法。所述制剂甚至在高温和潮湿条件下不结块,并且能够有效地掩盖药物的苦味。
文档编号A61K9/16GK1207674SQ96196993
公开日1999年2月10日 申请日期1996年7月19日 优先权日1995年7月21日
发明者中上博秋, 山尾忠直, 鲋田有生 申请人:第一制药株式会社