专利名称：局部用药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及基于硅氧烷的组合物，制备这样的组合物的方法，以及这样的组合物在医药中的应用。特别是，虽然不是排他性的，本发明提供了包含用于治疗和/或预防性治疗病症的药物活性剂的基于硅氧烷的伤口敷料。
皮肤损伤，例如由受伤或手术产生的皮肤损伤可形成易被病原体例如病毒和细菌感染的伤口。相应地，可能需要用一种或多种药物活性剂，例如抗生素、抗病毒和/或抗真菌化合物来对这样的伤口进行治疗，以减轻或防止伤口感染。虽然这样的药物活性剂可以通过各种途径给药，例如口服或局部给药，但对于患者来说，活性剂的局部给药代表着方便而有效的给药方式。
虽然用于通过局部给药来将治疗有效量的药物递送到目标组织的药用凝胶剂和膏霜是已知的，但是，这些制剂治疗特定目标组织部位，尤其是伤口的一般适用性因为多种原因而受到限制。特别是，局部用药物制剂可能需要复杂制剂，以便将治疗有效量的药物活性剂递送到目标组织(例如伤口、刀伤或皮肤损伤)上，同时将不利副作用，例如对皮肤或粘膜的刺激降到最低限度。可能还需要复杂制剂来防止制剂中活性剂的降解和/或使制剂本身的物理不稳定性(例如组份的分离，活性剂增稠性沉淀/聚结) 降至最低。当药物活性剂是固体，并且在常用药物稀释剂/载体等中是基本上可溶的时，这样的问题会更加突出。相应地，这样的固体药物活性剂可能需要特别复杂的制剂。可使其不适合应用于伤口例如皮肤损伤或刀伤的已知局部用药物制剂还有一个可能问题是，这样的制剂可能会妨碍正常的皮肤功能，它们可能抑制正常的免疫反应，并且使病原体例如细菌在其提供的屏障周围发展。
除了可能发生感染以外，由于受伤或手术所产生的皮肤损伤会生成疤痕来代替原来组织的再生。这样的疤痕一般是不希望有的，因为它们可能会产生令人不悦的美观问题，并且疤痕组织通常缺乏正常皮肤的功能。例如，触摸感可能减弱或完全丧失，在疤痕与未受伤组织的结合部位会形成浅淡的斑点。相应地，适合于减轻、防止和/或改善疤痕形成的伤口敷料可以分别应用于目标组织或疤痕。
典型地，用于减轻或防止伤口感染的治疗方案包括将抗生素制剂例如抗生素软膏剂施用于伤口上，然后再敷贴以包覆材料例如绷带以促进软膏剂在伤口周围的接触。适当地，这些包覆材料可以包含粘和剂以便使其保持在位置上。令人遗憾的是，粘和剂的存在可以引起过敏反应，而这种过敏反应可能会对愈合过程产生负面影响。
为了防止或减轻伤口的感染和/或疤痕形成，通常需要单独施用药物活性剂例如抗生素软膏剂，然后再使用设计用来减轻或防止疤痕形成的敷料或包覆材料。这样的治疗方法所带来的问题是，该方法涉及两个步骤先施用抗生素，然后再单独施用伤口敷料或包覆材料。相应地，如果需要将另外量的药物活性剂施加到伤口组织上，则就必须移去伤口敷料并重复上面两个步骤。麻烦的是，这不仅会降低患者的配合性，而且还会对受伤的组织造成进一步的损伤并使患者遭受更多的痛苦。
因此，本发明寻求提供改进的组合物，其适合施用于目标组织部位，特别是易受病原性感染和/或疤痕形成的目标组织部位，尤其是皮肤损伤或伤口。
按照第一个方面，本发明提供了含有与热解法二氧化硅混合的非挥发性硅酮液和药物活性剂的组合物。这样的组合物在下文中称为本发明组合物。
相应地，本发明组合物寻求解决上述与治疗伤口有关的技术问题。特别是，本发明组合物中的非挥发性硅酮液与热解法二氧化硅的混合物可以作为适宜的载体，使治疗有效量的药物活性剂递送到并保持在目标组织部位(即皮肤损伤或刀伤)。适当地，药物活性剂在本发明制剂中不发生降解，并通常表现出本发明组合物的物理稳定性。例如，本发明组合物的组分可能不会分离，并且药物活性剂可能也不会沉淀/聚结。适当地，本发明组合物不需要额外的粘合剂来将其保持在目标组织部位上的适当位置中，因此就使可能对愈合过程产生负面影响的过敏反应降至最低程度。
相应地，本发明组合物具有双重目的，因为其可以用做减轻、防止或改善损伤组织疤痕形成的伤口敷料，和/或其还可以用于将药物活性剂局部递送到该组织上。因此，与包括单独施用药物活性剂然后再施用单独的伤口敷料的两步方案相比，本发明组合物使药物活性剂和伤口敷料/包覆材料能够在一个步骤中施用于目标组织上，从而提高了患者的配合性。应当理解，本发明组合物可由医务专业人员和非医务专业人员施用，因为其施用非常简单。这样的由非医务专业人员施用的方法包括在下文中描述的本发明方法中。
相应地，本发明组合物不需要药物活性剂的复杂制剂来确保在患者移动时将治疗有效量的活性剂递送到目标组织上，因为非挥发性硅酮液与热解法二氧化硅的混合物一般起药物活性剂的载体的作用，并且一般具有粘结到目标组织上的合适粘度。
适当地，与单独采用未改进的药物活性剂相比，本发明组合物中的药物活性剂的活性可以得到提高。此外，粉末和液体形式的药物活性剂不需要进一步加工就可以用于本发明组合物中。因此，本发明组合物可以克服与将治疗有效量的液体或固体药物活性剂递送到目标组织上有关的问题(即将活性剂递送到目标组织部位上并保持足够的时间，以使活性剂能够具有所需效果)，同时又提高了活性剂的效力。
适当地，与不包含药物活性剂的基本上相同的组合物相比，在施用于目标组织(即伤口)上时，本发明组合物表现出提高的疤痕减少和/或防止疤痕形成效果。
如上所述，粉末或液体，特别是粉末形式的药物活性剂自身一般需要复杂制剂，以便将其局部施用于目标组织部位上。而且，一般需要单独的包覆材料例如伤口敷料来将药物活性剂保持在目标组织部位上。例如，由于粉末非常易碎并且易于从皮肤上脱离，所以通常使用橡皮膏将粉末或其制剂保持在目标部位上。然而，该粘合剂可能会刺激目标部位，并且正常的皮肤活动过程也可能受到损害，即粘合剂可能会阻止皮肤而不让水汽、气体和毒素从皮肤通过。虽然仅是理论，但据信，当掺入到非挥发性硅酮液与热解法二氧化硅的混合物中时，任何药物活性剂例如抗生素效力的提高可能不仅是由于非挥发性硅酮液与热解法二氧化硅的混合物将活性剂保持并递送到目标组织部位上，而且还由于非挥发性硅酮液与热解法二氧化硅的混合物使目标部位(即皮肤)保持正常功能。特别是，虽然非挥发性硅酮液与热解法二氧化硅的混合物本身看来似乎不具有抗菌活性，但据信，当施用于皮肤上时，其对潜在的病原体形成了一道屏障，而且由于其疏水性而使皮肤保持正常功能，即其能够使水汽、气体和毒素从皮肤通过，从而提高了药物活性剂的效果。适当地，本发明组合物可具有抗菌、抗病毒和/或抗真菌活性。适当地，本发明组合物可促进正常的皮肤功能，而不会抑制正常的免疫反应。相应地，本发明组合物可能不会刺激目标组织。此外，对于适当的维护，特别是对于较小的伤口，本发明组合物通常不需要专业护理。
术语“非挥发性硅酮液”包括在正常体温(即最高达并包括38℃)和常压下基本上不从本发明组合物中蒸发的硅酮液。优选地，在室温(即最高达并包括25℃)和常压下，非挥发性硅酮液基本上不从组合物中蒸发。
适当地，在室温下，非挥发性硅酮液自身不表现出明显的蒸气压。优选地，在150℃，非挥发性硅酮液自身的挥发性物质含量小于或等于0.8％重量，更优选小于或等于0.6％重量，甚至更优选小于或等于0.4％重量，最优选小于或等于0.3％重量，其中所述百分比是按非挥发性硅酮液自身的总重量计的。
适当地，非挥发性硅酮液组分形成本发明组合物的基质，并在受伤目标组织与环境之间提供屏障的化学特性。适当地，非挥发性硅酮液是硅氧烷聚合物。
优选地，非挥发性硅酮液为非挥发性硅油。优选地，在25℃，当通过ASTM D-445，IP71，使用玻璃毛细管粘度计例如得自FisherScientific Co.，Pittsburgh，PA，USA的Ubbelohde测量时，非挥发性硅酮液具有大于或等于500厘沲，更优选大于或等于5,000厘沲，最优选大于或等于10,000厘沲的粘度。优选地，在25℃，硅酮液具有小于或等于200,000厘沲，更优选小于或等于100,000厘沲，最优选小于或等于50,000厘沲的粘度。适当地，最高达100,000厘沲的粘度可以通过ASTM D-45，IP71，使用玻璃毛细管粘度计测量。100,000厘沲以上的粘度可以使用旋转粘度计，例如得自BrookfieldEngineering Laboratories，Stoughton，MA，USA的BrookfieldSynchro-lectric粘度计或Wells-Brookfield Core/Plate粘度计，通过测试方法ASTM D-1084(对于杯/转轴粘度计)和ASTM D-4287(对于圆锥/平板粘度计)测量。适当地，当测量100,000厘沲以上的粘度时，使用为高粘度范围设计的粘度计(HA和HB型)。当通过ASTM D-445，IP71，使用玻璃毛细管粘度计测量时，高度优选的非挥发性硅酮液在25℃具有大约30,000厘沲的粘度。
优选地，非挥发性硅酮液包含硅氧烷聚合物，特别是线形硅氧烷聚合物，尤其是线形聚二甲基硅氧烷聚合物。高度优选的非挥发性硅酮液包含聚二甲基硅氧烷聚合物，尤其是线形聚二甲基硅氧烷聚合物。
应当理解，通过增加本发明组合物中的非挥发性硅酮液的粘度，可以使组合物的耐用性和防止从目标组织部位脱离的抗性得到提高，特别是在使用如下文所述的挥发性稀释剂蒸发后更是如此。类似地，通过降低非挥发性硅酮液组分的粘度，可以使组合物更加容易地施用到目标组织上和从目标组织上脱离。通过使用全部范围的硅油粘度，可以使本发明组合物满足每一个例的独特需要。在25℃具有大约30,000厘沲粘度的硅酮液是特别优选的，因为其提供了在残余耐用性与易于施用之间的平衡。一种特别优选的非挥发性硅酮液是由DowCorning Inc.(Midland，Michigan)生产的Dow Corning 200，其在25℃具有大约30,000厘沲的粘度。
优选地，非挥发性硅酮液以大于或等于20％重量，更优选大于或等于30％重量，甚至更优选大于或等于40％重量，甚至更优选大于或等于50％重量，甚至更优选大于或等于60％重量，甚至更优选大于或等于70％重量，甚至更优选大于或等于80％重量，甚至更优选大于或等于85％重量，最优选大于或等于90％重量的量存在，其中所述百分比是按本发明组合物总重量计的。优选地，非挥发性硅酮液以小于或等于99％重量，更优选小于或等于97％重量，甚至更优选小于或等于95％重量的量存在，其中所述百分比是按本发明组合物总重量计的。
适当地，当分散在非挥发性硅酮液中时，热解法二氧化硅提供了微框架结构以形成凝胶。优选地，热解法二氧化硅是非晶形的。当与适宜量的热解法二氧化硅混合(例如掺合)以形成例如非液体脂膏状凝胶时，原有非挥发性硅酮液的粘度可显著增加。任何将非挥发性硅酮液组分适当地增稠的非晶形热解法二氧化硅都可以使用。这样的热解法二氧化硅包括未经处理的类型和经过化学处理以改变热解法二氧化硅表面的类型。合适的热解法二氧化硅的实例包括但不限于AerosilTM90、130、200、300、380、R202、R805、R812、R972、R974(DegussaCorporation，Ridgefield Park，New Jersey)和CAB-0-SILTMTS-720以及M-5(Cabot Corporation，Tuscola，Illinois)。通常，AerosilTM200、AerosilTMR974、CAB-O-SILTMTS-720和来自其他热解法二氧化硅制造商的任何其它一般等同产品，由于其可将非挥发性硅酮液适当地增稠，因而是优选的。通常，混合物中热解法二氧化硅的量越大，所得凝胶的粘度就越高。
优选地，热解法二氧化硅以大于或等于0.25％重量，更优选大于或等于0.5％重量，甚至更优选大于或等于1％重量，最优选大于或等于2％重量的量存在，其中所述百分比是按本发明组合物总重量计的。优选地，热解法二氧化硅以小于或等于10％重量，更优选小于或等于8％重量，甚至更优选小于或等于6％重量，最优选小于或等于5％重量的量存在，其中所述百分比是按本发明组合物总重量计的。特别优选的本发明组合物包含大约3％重量的热解法二氧化硅，其中所述百分比是按本发明组合物总重量计的。
优选地，在本发明组合物中，非挥发性硅酮液与热解法二氧化硅的混合物含有大于或等于0.25％，更优选大于或等于0.5％，最优选大于或等于1％重量的热解法二氧化硅。优选地，在本发明组合物中，非挥发性硅酮液与热解法二氧化硅的混合物含有小于或等于12％，更优选小于或等于9％，最优选小于或等于5％重量的热解法二氧化硅。这样的组合物通常提供稠度与可用性的平衡。
优选地，在本发明组合物中，非挥发性硅酮液与热解法二氧化硅的混合物含有小于或等于99.75％，更优选小于或等于99.5％，最优选小于或等于99％重量的非挥发性硅酮液。优选地，在本发明组合物中，非挥发性硅酮液与热解法二氧化硅的混合物含有大于或等于88％，更优选大于或等于91％，最优选大于或等于95％重量的非挥发性硅酮液。
优选地，在本发明组合物中，非挥发性硅酮液与热解法二氧化硅的混合物以大于或等于1％，优选大于或等于22％，优选大于或等于24.9％，优选大于或等于47％，优选大于或等于49.9％，优选大于或等于57％，优选大于或等于59.9％，优选大于或等于62％，优选大于或等于64.9％的量存在，其中所述百分比是按本发明组合物重量计的。优选地，在本发明组合物中，非挥发性硅酮液与热解法二氧化硅的混合物以小于或等于98.9％，优选小于或等于96％，优选小于或等于94.9％，优选小于或等于92％，优选小于或等于89.9％，优选小于或等于87％，优选小于或等于84.9％，优选小于或等于82％，优选小于或等于79.9％，优选小于或等于77％，优选小于或等于74.9％，优选小于或等于72％的量存在，其中所述百分比是按本发明组合物重量计的。
本发明组合物还可以包含用于治疗皮肤损伤的可药用辅助剂，例如煤焦油和水杨酸。
术语“药物活性剂”包括可用于治疗和/或预防性地治疗人或动物病症的任何化合物，其包括可药用衍生物例如盐、溶剂化物和前药以及任何组合物。优选地，药物活性剂具有抗菌、抗病毒和/或抗真菌活性。更优选地，药物活性剂包含抗菌剂。
适当地，药物活性剂可以呈液体、凝胶或粉末形式。优选地，药物活性剂是固体，特别是粉末，尤其是不溶于一般的药用稀释剂例如水或醇的粉末形式。
优选的抗菌剂包括抗菌沸石、氯己定、硫酸多粘菌素B、苯扎氯铵、必麦森、氯洁霉素、红霉素、四环素、莫匹罗星、杆菌肽锌和硫酸新霉素。特别优选的抗菌剂包括抗菌沸石。
优选的抗菌沸石包括其中沸石的可进行离子交换的离子例如钠离子、钾离子、钙离子、镁离子和铁离子已经部分或全部地与抗菌离子进行了离子交换的那些。合适的抗菌离子包括银、铜、锌、汞、锡、铅、铋、镉、铬和铊离子。优选的抗菌金属离子是银、铜和锌离子。这些离子可以单独或组合使用。特别优选的抗菌离子是银。
天然的或合成的沸石都可以用做“沸石组分”。这样的沸石的实例公开在美国专利5,556,699中，该文件引入本文以供参考。可用于本发明组合物的抗菌沸石的制备方法可以是本领域技术人员众所周知的方法，例如公开在美国专利5,556,699中的方法。
优选地，抗菌金属离子以大于或等于0.1％，优选大于或等于0.25％，更优选大于或等于0.75％，最优选大于或等于1％的量存在于沸石中，其中所述百分比是按沸石重量计的。优选地，抗菌金属离子以小于或等于15％，更优选小于或等于10％，最优选小于或等于5％的量存在于沸石中，其中所述百分比是按沸石重量计的。术语“按沸石重量计的％”表示％是按在110℃干燥后称重的沸石的重量计的。
优选地，药物活性剂以小于或等于50％，更优选小于或等于30％，更优选小于或等于10％，最优选小于或等于3％的量存在，其中所述百分比是按组合物重量计的。优选地，药物活性剂以大于或等于0.1％，更优选大于或等于0.5％，尤其是大于或等于1.0％的量存在，其中所述百分比是按组合物重量计的。
本领域技术人员会理解，虽然抗菌沸石具有适宜的抗菌活性，但其通常需要复杂制剂以适于施用，特别是局部施用到目标组织上。令人惊奇的是，已经发现，可将抗菌沸石掺入到具有或不具有如下文所述的稀释剂的非挥发性硅酮液与热解法二氧化硅的混合物中，而不需要进一步的复杂加工技术。此外，与只含有抗菌沸石的制剂相比，含有抗菌沸石的所得本发明组合物表现出提高的抗菌活性。
适宜地，本发明组合物可被认为是具有双重用途的组合物，因为其可用于预防和/或减少疤痕组织以及预防和/或减轻感染。
优选地，本发明组合物还包含稀释剂。
术语“稀释剂”包括溶解或分散非挥发性硅酮液与热解法二氧化硅的混合物，并由此降低混合物粘度的载体。稀释剂优选是挥发性稀释剂。挥发性稀释剂优选在正常体温(即最高达和包括38℃)和常压下蒸发。更优选地，挥发性稀释剂在室温(即最高达和包括25℃)和常压下蒸发。
适当地，挥发性稀释剂在室温下表现出明显的蒸气压。优选地，在25℃，挥发性稀释剂表现出大于或等于50kJkg-1，更优选大于或等于75kJkg-1，甚至更优选大于或等于100kJkg-1，最优选大于或等于125kJkg-1的蒸发热。优选地，在25℃，挥发性稀释剂表现出小于或等于275kJkg-1，更优选小于或等于250kJkg-1，甚至更优选小于或等于225kJkg-1，最优选小于或等于200kJkg-1的蒸发热。
适当地，当在25℃测量时，挥发性稀释剂表现出较低的粘度。挥发性稀释剂的粘度可以使用玻璃毛细管粘度计例如得自FisherScientific Co.，Pittsburgh，PA，USA的Ubbelohde，采用测试方法ASTM D-445，IP71测量。
优选地，当按照上述方测量时，挥发性稀释剂具有大于或等于0.5mm2s-1，更优选大于或等于2mm2s-1，特别优选大于或等于3mm2s-1的运动粘度。优选地，当按照上述方法测量时，挥发性稀释剂在25℃具有小于或等于10mm2s-1，更优选小于或等于9mm2s-1，特别优选小于或等于8mm2s-1的运动粘度。
优选地，稀释剂是硅酮液(例如液体)，因为其与非挥发性硅酮液通常是相容的。优选地，挥发性稀释剂是挥发性硅酮液。适宜地，挥发性硅酮液包括硅氧烷聚合物，特别是环甲基硅酮硅氧烷聚合物。优选的硅氧烷聚合物选自聚二甲基-环硅氧烷、聚二甲基二硅氧烷、八甲基环-四硅氧烷、六甲基二硅氧烷、二甲基环-硅氧烷、十二甲基环六硅氧烷、十甲基环四硅氧烷或八甲基三硅氧烷或它们的混合物。
适宜的挥发性硅酮液的实例是包含环甲基硅酮八甲基环四硅氧烷的Dow Corning 244、包含环甲基硅酮十甲基环五硅氧烷的Dow-Corning 245、包含环甲基硅酮十二甲基环六硅氧烷的DowCorning 246和包含环甲基硅酮十甲基环五硅氧烷的Dow Corning345。
如果需要的话，还可以用挥发性硅酮液的混合物来改变挥发的速度。可以将挥发性组分以任何所需比例加到非挥发性硅酮液与热解法二氧化硅的混合物中，以把粘度降低到易于施用油或不稠脂膏的程度。在非常高的稀释度情况下，例如如果将1重量份的非挥发性硅酮液与热解法二氧化硅的混合物加到1000重量份的挥发性稀释剂中，则用适宜的涂药器，例如滚动涂药器，该产物就能够作为可动流体施用，或者甚至作为喷雾剂从喷雾瓶中施用。在其它极端情况下，可以将小到1重量份的挥发性稀释剂加到99份重量的非挥发性硅酮液与热解法二氧化硅的混合物中，以产生更粘稠的组合物来协助它的施用。
适当地，如果存在的话，稀释剂以大于或等于1％，优选大于或等于5％，优选大于或等于10％，甚至更优选大于或等于15％，甚至更优选大于或等于20％，最优选大于或等于25％重量，甚至更优选大于或等于30％重量，最优选大于或等于35％重量的量存在，其中所述百分比是按本发明组合物总重量计的。相应地，如果存在的话，稀释剂以小于或等于99.9％，优选小于或等于75％，甚至更优选小于或等于50％的量存在，其中所述百分比是按本发明组合物总重量计的。
适当地，当本发明组合物中包含稀释剂时，稀释剂可基本上构成本发明组合物的余量。
适当地，当本发明组合物中包含稀释剂时，本文所述的非挥发性硅酮液以大于或等于20％重量，更优选大于或等于25％重量，甚至更优选大于或等于30％重量，最优选大于或等于35％重量的量存在，其中所述百分比是按本发明组合物总重量计的。适当地，当本发明组合物中包含稀释剂时，本文所述的非挥发性硅酮液以小于或等于65％重量，更优选小于或等于60％重量，甚至更优选小于或等于55％重量的量存在，其中所述百分比是按本发明组合物总重量计的。
为了避免疑问，当本发明组合物中包含稀释剂时，存在于组合物中的药物活性剂与热解法二氧化硅的量优选在上面所述的优选范围内。
应当理解，可使用挥发性稀释剂以代替非挥发性稀释剂或与非挥发性稀释剂联合使用，以使本发明组合物中的稀释剂总量在上述范围内。
适当地，与本发明组合物和稀释剂，即包含非挥发性硅酮液与热解法二氧化硅的混合物、稀释剂和药物活性剂的组合物相比，非挥发性硅酮液与热解法二氧化硅的混合物具有较高的粘度。因此，包含稀释剂的本发明组合物可以制成可涂布的膏霜、凝胶、油或不稠脂膏的形式，其能够施用于伤口上而不会产生令人不适的进一步损伤。适当地，如果在本发明组合物中使用挥发性稀释剂，在混合物施用于伤口上，挥发性稀释剂从伤口上蒸发后，通常会产生具有增加的粘度的组合物，该粘度基本上等同于单独的非挥发性硅酮液与热解法二氧化硅的混合物的粘度。换言之，由可涂布的膏霜可形成具有稠膏霜或脂膏粘度的涂层，从而提供了提高的伤口粘着力和涂抹防护，并且在施用过程中不会对伤口造成进一步的损伤或不适当的疼痛以及不适感。此外，通过挥发性稀释剂的蒸发，药物活性剂通常会鳌合在本发明组合物中，即活性剂被组合物保持，并从组合物中局部递送到目标组织上。
本领域的技术人员将会理解，通过改变其中存在的稀释剂的量，可以对非挥发性硅酮液与热解法二氧化硅的混合物的稠度加以调整。因此，包含稀释剂的本发明组合物的形式可以是膜、片以及可涂布的膏霜、凝胶、油或不稠脂膏的形式。一般地，在挥发性稀释剂蒸发后，剩余的非挥发性硅酮液和热解法二氧化硅混合物以及药物活性剂的物理与化学性质不发生改变。然而，应当理解，特别是对于高粘度的硅酮液与热解法二氧化硅混合物来说，施用后，微量的挥发性稀释剂可能会存留在组合物中，而其最终可以被身体的热量驱走。
优选地，本发明组合物呈凝胶或膏霜形式。一般地，当使用挥发性稀释剂时，其在挥发性稀释剂蒸发后提供最终组合物的剩余耐用性与易于适用性之间的平衡。
优选地，当在25℃，通过测试方法ASTM D-445，IP71，使用玻璃毛细管粘度计测量时，含有稀释剂(例如含有热解法二氧化硅、非挥发性硅酮液、稀释剂和药物活性剂)的本发明组合物具有大于或等于1,000厘沲，优选大于或等于5,000厘沲，更优选大于或等于10,000厘沲的粘度。优选地，当在25℃，通过测试方法ASTM D-445，IP71，使用玻璃毛细管粘度计测量时，含有稀释剂的本发明组合物具有小于或等于25,000厘沲，更优选小于或等于22,000厘沲，最优选小于或等于20,000厘沲的粘度。
优选地，当在25℃，通过测试方法ASTM D-445，IP71，使用玻璃毛细管粘度计测量时，不含稀释剂的本发明组合物，或者在挥发性稀释剂从包含稀释剂的本发明组合物中蒸发后所获得的组合物(即施用后)具有大于或等于27,000厘沲，更优选大于或等于30,000厘沲的粘度。优选地，当在25℃，通过测试方法ASTM D-445，IP71，使用玻璃毛细管粘度计测量时，不含稀释剂的本发明组合物，或者在挥发性稀释剂从包含稀释剂的本发明组合物中蒸发后所获得的组合物具有小于或等于45,000厘沲，更优选小于或等于40,000厘沲，最优选小于或等于35,000厘沲的粘度。
适宜地，初始特定粘度在上述限度内的包含挥发性稀释剂(例如含有热解法二氧化硅、非挥发性硅酮液、挥发性稀释剂和药物活性剂)的本发明组合物一般仅通过施以的身体热量就能够达到所需要的最终粘度(即挥发性稀释剂从中蒸发后)。适宜地，在施用于目标组织部位上后，这样的组合物可视为“自我干燥的”。
适当地，包含挥发性稀释剂的，凝胶/膏霜形式的，在25℃(ASTMD-445，IP71)具有大约15,000-20,000厘沲的初始粘度的本发明组合物在施用于目标组织部位上之后(即当组合物经受大约38℃的温度时)小于或等于20分钟，更优选小于或等于18分钟，甚至更优选小于或等于15分钟的时间内产生在25℃(ASTM D-445，IP71)具有大约30,000-35,000厘沲粘度的组合物。适当地，包含挥发性稀释剂的，凝胶/膏霜形式的，在25℃(ASTM D-445，IP71)具有大约15,000-20,000厘沲的初始粘度的本发明组合物在施用于目标组织部位上之后(即当组合物经受大约38℃的温度时)大于10分钟，更优选大于或等于12分钟的时间内产生在25℃(ASTM D-445，IP71)具有大约30,000-35,000厘沲粘度的组合物。
高度优选的含有稀释剂的本发明组合物包含1-5％重量的如本文所定义的热解法二氧化硅；35-65％重量的如本文所定义的非挥发性硅酮液；25-65％重量的如本文所定义的挥发性稀释剂；和1-5％重量的如本文所定义的药物活性剂，其中该组合物的组份总计100％重量。
适当地，本发明组合物适用于医药，特别是适用于治疗、治愈和/或预防性地治疗局部施用组合物所针对的病症。相应的病症包括减少和/或防止疤痕形成，改善现有疤痕，减轻和/或防止由病原体例如细菌、病毒和真菌引起的目标组织例如刀伤、伤口或皮肤损伤的感染。此外，本发明组合物还可以适用于治疗、治愈和/或预防性地治疗湿疹、牛皮癣和皮炎。优选地，药物活性剂具有抗菌、抗病毒和/或抗真菌活性，最优选地，药物活性剂具有抗菌活性。
按照另一个方面，本发明提供了用于将如上所定义的药物活性剂递送到目标组织上的方法，包括将如上所定义的本发明组合物施用到目标组织上。适当地，所述目标组织包括伤口，例如皮肤损伤、刀伤或疤痕。优选将组合物局部施用给目标组织。
按照另一个方面，本发明提供了减少和/或防止疤痕形成，特别是肥大性或瘢痕瘤性疤痕的方法，包括将如上所定义的本发明组合物给药到伤口、刀伤、皮肤损伤或疤痕上。适当地，可将本发明组合物局部给药到目标组织上。适当地，本发明提供了含有如上所定义的本发明组合物的伤口敷料。适当地，所述伤口敷料可以呈如本文所描述的形式例如凝胶、稠的膏霜、膜等。
适宜地，当施用于目标组织上时，本发明组合物可改善或减少现有疤痕。
按照另一个方面，本发明提供了制备如本文所定义的本发明组合物的方法，包括将如本文所定义的药物活性剂与如本文所定义的非挥发性硅酮液和热解法二氧化硅接触。优选地，将药物活性剂与非挥发性硅酮液与热解法二氧化硅的混合物混合。优选地，还将如本文所定义的稀释剂，特别是挥发性稀释剂加到本发明组合物中。
优选地，本发明组合物是用本领域技术人员众所周知的方法制备的，例如使用搅拌器、混合器、粉碎机等，以及适合混合硅油和热解法二氧化硅的其它方法。另外，如果本发明组合物中含有挥发性稀释剂，则为保持该挥发性稀释剂可以使用压力容器和冷凝系统。适当地，如果含有稀释剂，则首先制备非挥发性硅酮液与热解法二氧化硅的混合物，然后将其与稀释剂以及药物活性剂混合。换句话说，非挥发性硅酮液与热解法二氧化硅的混合物可以在一个步骤中形成，然后将药物活性剂加到其中。本领域的技术人员将会理解，药物活性剂可以在制备本发明组合物的任何步骤中加入。
通常，当药物活性剂是抗菌沸石时，首先制备包含药物活性剂、非挥发性硅酮液与热解法二氧化硅混合物以及任选如上所述的稀释剂的母炼胶。适当地，该母炼胶包含占母炼胶重量20％的药物活性剂。然后可以将母炼胶用非挥发性硅酮液和热解法二氧化硅和/或稀释剂的混合物稀释，以形成具有上述所需药物活性剂浓度的本发明组合物(通常抗菌沸石占组合物的1-5wt％)。这样的加工方法可确保将抗菌沸石适当地分散在非挥发性硅酮液和热解法二氧化硅以及任选稀释剂的混合物中，同时使抗菌沸石的聚结减至最低程度，从而使本发明组合物的抗菌活性得以提高。
或者或另外，可将分散剂例如硬脂酸镁加到母炼胶中以促进抗菌沸石在本发明组合物中的分散。通常，在与其它组分混合之前先把无水分散剂与无水抗菌沸石混合。优选包含10％重量的分散剂。然后可将抗菌沸石/分散剂混合物用来形成如上所述的母炼胶。优选地，特别是在包含抗菌沸石的情况下，本发明组合物的制备是在无水条件下进行的，因为本发明组合物所含有的水份会促进药物活性剂的变色和聚结，从而导致组合物的功效降低。
按照另一个方面，本发明提供了治疗伤口的方法，包括将本发明组合物施用于伤口上。
按照另一个方面，本发明提供了包括本发明组合物的局部给药系统。
按照另一个方面，本发明提供了包含本发明组合物的伤口敷料。适宜地，所述伤口敷料可以将药物活性剂递送到目标组织上和/或防止、减少或改善目标组织部位的疤痕形成。
本领域的技术人员将会理解，本发明组合物可以由非医学专业人员给药。适当地，本发明组合物可以用本领域技术人员众所周知的方法施用于目标组织上，例如用抹刀、滚动或喷雾型涂药器施用。
下面将通过非限制性实施例来对本发明进行说明。
使用下面的原料由Agion Technologies of 60 Audubon Road，Wakefield，MA01880，USA提供的AgionTM抗菌沸石，其中沸石的可以进行离子交换的离子已经部分或全部地与银离子进行了交换；在25℃具有大约30,000厘沲粘度的Dow Corning 200(非挥发性硅酮液)；在25℃具有4mm2s-1粘度的含有聚二甲基环硅氧烷的Dow Corning245(挥发性稀释剂)；和Aerosil 200TM热解法二氧化硅。
实施例1-制备本发明组合物通过把AgionTM粉末加到非挥发性硅酮液、热解法二氧化硅和挥发性硅氧烷稀释剂的混合物中来制备含有20％重量AgionTM的母炼胶，其中母炼胶的其余部分(80wt％)包含Aerosil 200、Dow Corning 200和Dow Corning 245的混合物(3％重量的Aerosil 20050％重量的DowCorning 20047％重量的Dow Corning 245)。在室温、无水条件下，将该母炼胶用JH Day Pony混合器搅拌最长达2小时以将AgionTM粉末分散。然后将该母炼胶用所需量的Aerosil 200、Dow Corning 200和Dow Corning 245的混合物(3％重量50％重量47％重量)稀释，以形成这样的本发明组合物，其中所述组合物呈凝胶形式，在25℃，当通过测试方法ASTM D-445 IP71，使用玻璃毛细管测量时，具有19,000-21,000厘沲的粘度。
实施例2-抗菌活性如下所述来测定抗金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)的抗菌活性将每一实施例1a、实施例1b和实施例1c的组合物与金黄色葡萄球菌菌株在2×2英寸的琼脂盘中于氧气存在下培养24小时。使用含有3％重量Aerosil 200、50％重量Dow Corning 200与47％重量Dow Corning 245的混合物的组合物(即没有AgionTM)作为对照。
表1所示结果证实了本发明组合物的提高的抗菌活性。对照样本和单独的测定(即不含对照样本的测定)显示了细菌活性的增高。
表1
注解*＜10＝测定的检测限实施例3-体内伤口愈合/抗菌活性挑选三名具有已经开始发展成瘢痕瘤疤痕伤口的志愿者。
把实施例1a(2g)的组合物涂敷到第一位志愿者的疤痕上，并将组合物固定直至足够的挥发性稀释剂已经挥发(大约15分钟)，这样所得组合物粘着到组织部位上。
把含有3％重量Aerosil 200、50％重量Dow Corning与47％重量Dow Corning 245的混合物的对照组合物(2g)涂敷到第二位志愿者的疤痕上，并将组合物固定直至足够的挥发性稀释剂已经挥发(大约15分钟)，这样所得组合物粘着到组织部位上。
把单独的AgionTM粉末(40mg)置于第三位志愿者的伤口上，并用透明橡皮膏将粉末固定在组织部位上。
将每一位患者监测一个月的时间，并记录红色的减轻(代表感染的减轻)和疤痕的变平(代表疤痕的改善和/或防止和/或减少)。结果如下表2所示。
表2
结果表明，本发明组合物不但减轻疤痕的红色(表示抗菌活性)，而且也防止和/或改善了疤痕形成。而且，与使用本发明组合物的部分组分相比，使用抗菌沸石与非挥发性硅酮液/热解法二氧化硅混合物的组合看来似乎具有抗菌和/或减轻疤痕的协同效应。
实施例4表3中所列出的组合物是按照上面的实施例1制备的，只是用适宜的药物活性剂代替AgionTM抗菌沸石。
表3
实施例5按照上面的实施例1制备这样的组合物，该组合物含有2％重量的AgionTM，其余部分包含3％重量Aerosil与97％重量的Dow Corning 200的混合物。所得组合物呈粘性凝胶形式，在25℃，当通过测试方法ASTMD-455，IP71，使用玻璃毛细管测量时，具有28,000-30,000厘沲的粘度。
读者的注意力涉及与本申请的说明书并行或者在本说明书之前提交的，并且用本说明书对公众公开的所有文件和文档，所有这样的文件和文档的内容都引入本文以供参考。
本说明书(包括任何权利要求、摘要和附图
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除非另外指出，否则本说明书(包括任何权利要求、摘要和附图)中公开的每一个特征都可以用起相同、等同或类似目的的另外特征代替。因此，除非另外指出，否则所公开的每一个特征仅是一系列等同或类似特征的一个实例。
本发明不限于上述实施方案的细节。本发明延伸到任何新的一个或任何新的组合的在本说明书(包括任何权利要求、摘要和附图)中公开的特征，或延伸到任何新的一个或任何新的组合的所公开的任何方法或过程的步骤。
权利要求
1.包含与热解法二氧化硅混合的非挥发性硅酮液和药物活性剂的组合物。
2.权利要求1的组合物，其中所述非挥发性硅酮液包含硅氧烷聚合物，优选线形聚二甲基硅氧烷。
3.权利要求1或2的组合物，其中所述非挥发性硅酮液以大于或等于20％的量存在，所述百分比是按组合物重量计的。
4.前述权利要求任一项的组合物，其中所述热解法二氧化硅以大于或等于0.25％的量存在，所述百分比是按组合物重量计的。
5.前述权利要求任一项的组合物，其中所述非挥发性硅酮液与热解法二氧化硅的混合物包含大于或等于0.25％重量的热解法二氧化硅。
6.前述权利要求任一项的组合物，其中所述非挥发性硅酮液与热解法二氧化硅的混合物包含小于或等于12％重量的热解法二氧化硅。
7.前述权利要求任一项的组合物，其中所述药物活性剂以大于或等于0.1％的量存在，所述百分比是按组合物重量计的。
8.前述权利要求任一项的组合物，其中所述药物活性剂以小于或等于50％的量存在，所述百分比是按组合物重量计的。
9.前述权利要求任一项的组合物，其中所述药物活性剂呈固体，特别是粉末形式。
10.前述权利要求任一项的组合物，其中所述药物活性剂表现出抗微生物活性，例如抗菌活性、抗病毒活性和/或抗真菌活性。
11.权利要求10的组合物，其中所述药物活性剂是抗菌沸石。
12.权利要求11的组合物，其中所述抗菌沸石包含已经全部或部分地与选自银、铜和锌离子的抗菌金属离子或两种或更多种这些金属离子的混合物进行了离子交换的可以进行离子交换的离子。
13.权利要求12的组合物，其中所述沸石中的抗菌金属离子以大于或等于0.1％的量存在，所述百分比是按沸石重量计的。
14.权利要求12或13的组合物，其中所述沸石中的抗菌金属离子以小于或等于15％的量存在，所述百分比是按沸石重量计的。
15.权利要求12-14任一项的组合物，其中所述抗菌金属离子包含银离子。
16.前述权利要求任一项的组合物，其中所述组合物还包含稀释剂。
17.权利要求16的组合物，其中所述稀释剂是挥发性稀释剂。
18.权利要求17的组合物，其中所述挥发性稀释剂包含挥发性硅酮液。
19.权利要求16-18任一项的组合物，其中所述稀释剂以大于1％的量存在，所述百分比是按组合物重量计的。
20.权利要求16-19任一项的组合物，其中在25℃当通过测试方法ASTM D-455测量时，稀释剂的粘度小于或等于10mm2s-1。
21.权利要求17-20任一项的组合物，其中在挥发性稀释剂从组合物中蒸发后产生具有更高粘度的组合物。
22.前述权利要求任一项的组合物，其中在25℃测量时，非挥发性硅酮液具有小于或等于200,000厘沲的粘度。
23.前述权利要求任一项的组合物，其中所述组合物呈可涂布的膏霜、凝胶、油、不稠的脂膏或可流动的流体喷雾剂的形式。
24.前述权利要求任一项的组合物，其中包含1-5％重量的热解法二氧化硅；35-65％重量的非挥发性硅酮液；25-65％重量的挥发性稀释剂；和1-5％重量的药物活性剂，其中组合物的各组份总计100％重量。
25.用于医药的前述权利要求任一项的组合物。
26.制备前述权利要求任一项的组合物的方法，包括将药物活性剂与非挥发性硅酮液和热解法二氧化硅的混合物接触。
27.权利要求26的制备组合物的方法，其中还包括加入稀释剂的步骤。
28.权利要求1-25任一项的组合物在制备用于治疗局部递送药物活性剂所针对的适应症的药物中的应用。
29.权利要求28的组合物的应用，用于预防和/或治疗性地治疗病原体例如细菌或病毒感染。
30.权利要求28或29的组合物的应用，用于预防和/或治疗性地治疗疤痕，特别是用于减少和/或防止疤痕。
31.将药物活性剂递送到目标组织上的方法，包括给目标组织施用权利要求1-25任一项的组合物。
32.权利要求31的方法，其中是将组合物局部给药于目标组织上。
33.减少和/或防止疤痕形成的方法，包括将权利要求1-25任一项的组合物给药于伤口、刀伤、皮肤损伤或疤痕。
34.治疗伤口的方法，包括将权利要求1-25任一项的组合物施用于伤口上。
35.包含权利要求1-25任一项的组合物的局部给药系统。
36.包含权利要求1-25任一项的组合物的伤口敷料。
37.包含非挥发性硅酮液与热解法二氧化硅的混合物的组合物在将药物活性剂递送到目标组织上的应用。
38.施药器，其中包括含有权利要求1-25任一项的组合物的储存器以及与储存器流体相连的用于从储存器配送组合物的配送器。
39.权利要求35的施药器，其中所述配送器包括喷雾器、滚球或涂药器。
40.如本文根据说明书所定义的组合物。
全文摘要
包含与热解法二氧化硅混合的非挥发性硅酮液和药物活性剂的组合物。
文档编号A61P31/04GK1527729SQ02814021
公开日2004年9月8日 申请日期2002年7月23日 优先权日2001年7月24日
发明者A·伯拉特, A 伯拉特 申请人:先进生物技术公司