专利名称：基于羊毛硫抗生素肽的凋亡成像剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及凋亡和其它形式的细胞死亡的放射性药物体内成像。本发明提供经由与在凋亡细胞的表面上暴露的氨基磷脂磷脂酰乙醇胺(PE)选择性结合，靶向凋亡细胞的成像剂。还提供了药物组合物、试剂盒和体内成像的方法。
背景技术：
凋亡或程序性细胞死亡(P⑶)为最普遍的细胞死亡路径，并且经由高度调节的、能量守恒的机制进行。在健康状态下，凋亡在控制细胞生长、调节细胞数量、促进形态发生和除去有害或异常细胞中起关键作用。PCD过程的失调牵涉多种疾病状态，包括与抑制凋亡相关的那些，例如癌症和自身免疫病症，以及与活动过强凋亡相关的那些，包括神经变性疾病、血液疾病、AIDS，局部缺血和同种异体移植排斥。因此，凋亡的显影和定量可用于诊断这样的与凋亡相关的病理生理学。对于这些疾病治疗性处理目的是通过适当地刺激或抑制P⑶过程来恢复平衡的凋亡。因此，在细胞和组织中，凋亡的体内非侵入性成像对于治疗性介入响应的早期评价具有巨大价值，并且对于破坏性病理过程可提供新的深刻了解。特别感兴趣的是早期监测癌症治疗的功效，以确保在病况变为晚期之前控制恶性生长。因此特别感兴趣开发用于凋亡的成像剂[参见例如Zeng等人，Ant1-cancerAgent Med.Chem.，9(9)，986-995 (2009) ；Zhao, ibid,9(9),1018-1023 (2009)和 M.DeSaint-Hubert等人，Methods,48,178-187 (2009)]。在可用于对细胞死亡成像的探针中，放射性标记的膜联蛋白V最受关注。膜联蛋白V仅与带负电荷的磷脂结合，这使其不能区分凋亡与坏死。含有羊毛硫氨酸的 抗生素肽(“羊毛硫抗生素”)耐久霉素和肉桂霉素为两种具有紧凑四环结构的密切相关的19-聚体肽[Zhao，Amino Acids, DOI 10.1007/s00726-009-0386-9, Springer-Verlag (2009)，以及其中引用的参考文献]。它们经由四个共价、分子内桥交联，并且区别仅在于在2位的单一氨基酸残基。耐久霉素和肉桂霉素的结构在以下示意性显示，其中编号是指在19-聚体序列中连接的氨基酸残基的位置:
权利要求
1.一种成像剂，所述成像剂包含式I的化合物:
2.权利要求1的成像剂，其中所述螯合剂为具有至少6个供体原子的氨基羧化物配体或具有Ν4供体组的四齿螯合剂。
3.权利要求2的成像剂，其中所述Ν4供体组为二胺二肟螯合剂或四胺螯合剂。
4.权利要求1-3中任一项的成像剂，其中Z1仅与LBP的Cysa连接。
5.权利要求1-4中任一项的成像剂，其中Xaa为Arg。
6.权利要求1-5中任一项的成像剂，其中Z2为OH或0B。。
7.权利要求1-6中任一项的成像剂，其中η为I并且L包含式-(OCH2CH2)χ-的PEG基团，其中X为数值6-18的整数。
8.权利要求1-7中任一项的成像剂，其中所述放射性金属为99mTc。
9.式III的螯合剂缀合物:
10.一种制备权利要求1-8中任一项的成像剂的方法，所述方法包括使权利要求9的螯合剂缀合物与期望的放射性金属供应在合适的溶剂中反应。
11.一种放射性药物组合物，所述组合物包含权利要求1-8中任一项的成像剂以及生物相容的载体，所述组合物呈适用于哺乳动物给药的形式。
12.一种用于制备权利要求11的放射性药物组合物的试剂盒，所述试剂盒包含无菌、固体形式的权利要求9的螯合剂缀合物，使得当与放射性金属的无菌供应在生物相容的载体中重构时，发生溶解，以得到期望的放射性药物组合物。
13.权利要求12的试剂盒，其中所述无菌、固体形式为冻干的固体。
14.一种对人或动物身体成像的方法，所述方法包括使用PET或SPECT产生已分布权利要求1-8中任一项的成像剂或权利要求11的组合物的所述身体的至少部分的图像，其中所述成像剂或组合物已预先给予所述身体。
15.权利要求14的方法，其中所述部分身体为其中涉及异常凋亡的疾病状态。
16.权利要求14或权利要求15的方法，将所述方法重复进行，以监测用药物治疗人或动物身体的作用，在用所述药物治疗之前和之后并且还任选在用所述药物治疗期间，实现所述成像。
17.权利要求1-8中任一项的成像剂、权利要求11的组合物或权利要求12的试剂盒在诊断人或动物身体的方法中的用途。
18.—种诊断人或动物身体的方法，所述方法包括权利要求14或权利要求15的成像方法。
全文摘要
本发明涉及凋亡的放射性药物体内成像。本发明提供经由与在凋亡细胞的表面上暴露的氨基磷脂磷脂酰乙醇胺(PE)选择性结合，靶向凋亡细胞的成像剂。所述放射性药物包含PE-结合肽的螯合剂缀合物的放射性金属络合物。还提供了药物组合物、试剂盒和体内成像的方法。
文档编号A61K51/08GK103118710SQ201180046257
公开日2013年5月22日 申请日期2011年9月27日 优先权日2010年9月27日
发明者B.因德雷沃尔, D.希斯科克, B.E.阿尔博, R.布哈拉, M.E.格拉泽, G.W.麦克罗比 申请人:通用电气健康护理有限公司