专利名称：作为蛋白激酶抑制剂的杂芳基化合物和组合物的制作方法
技术领域：
本发明提供了一类新的化合物、包含所述化合物的药物组合物以及使用所述化合物治疗或预防与异常或失调的激酶活性相关的疾病或障碍、特别是牵涉B-Raf异常激活的疾病或障碍的方法。
背景技术：
蛋白激酶代表一大族蛋白质，其在调节广泛多样的细胞进程和维持对细胞功能的控制方面起关键作用。这些激酶的非限定性的部分列表包括:受体酪氨酸激酶，例如血小板衍生生长因子受体激酶(TOGF-R)、神经生长因子受体、trkB.Met和成纤维细胞生长因子受体FGFR3 ;非受体酪氨酸激酶如Abl和融合激酶BCR-Abl、Lck、Csk、Fes、Bmx和c_src ；以及丝氨酸/苏氨酸激酶，例如B-Raf、sgk、MAP激酶(如MKK4、MKK6等)和SAPK2 a、SAPK2 β和SAPK3。在许多疾病状态中已经观察到异常的激酶活性，所述疾病状态包括良性和恶性增殖性障碍以及免疫和神经系统的不恰当激活导致的疾病。发明概述本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐:
权利要求
1.式I化合物或其药学上可接受的盐:
2.式I化合物或其药学上可接受的盐:
3.式I化合物或其药学上可接受的盐:
4.式I化合物或其药学上可接受的盐:
5.权利要求3的化合物，其中:X表示O或S ;R1选自叔丁基、环丙基和被取代的苯基；R2是被R11所取代的嘧啶基；R3选自被R12、R13和R15取代的苯基；R11 是 NH2 ；R12 是 Cl 或 F ;R13是NHSO2-Ch烷基；且R15 选自 F、Br、CH3'H 和 Cl。
6.权利要求5的化合物，其中X表示O。
7.权利要求5的化合物，其中X表示S。
8.权利要求6或7的化合物，其中:R1表示环丙基；且R15表示Cl或F。
9.权利要求4的化合物，其中:X表示O或S ; R1选自叔丁基、环丙基和被取代的苯基； R2是被R11所取代的嘧啶基； R3选自被R12、R13和R15取代的苯基； R11 是 NH (CH2) ^2-CN 或 NH-CH2-CH (CH3) NH-C (O) -OCH3 ；R12 是 Cl 或 F ; R13是NHSO2-被取代的苯基；且 R15 选自 F、Br、CH3'H 和 Cl。
10.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自: N- (3- (5- (2-氨基嘧啶-4-基)-2-环丙基噻唑-4-基)_5_氯-2-氟苯基)丙-1-磺酰胺；(S)-1-(4- (4- (5-氯-2-氟-3-(丙基磺酰氨基)苯基)-2-环丙基噻唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；N- (2，5- 二氯-3- (2-环丙基-5- (2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)噻唑-4-基)苯基)丙-1-磺酰胺； N- (3- (5- (2-氨基嘧啶-4-基)-2-环丙基噻唑-4-基)-2，5- 二氯苯基)丙-1-磺酰胺； (S)-1-(4-(4-(2-氯-5-氟-3-(丙基磺酰氨基)苯基)-2-环丙基噻唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；和 N-(2-氯-3-(2-环丙基-5-(2-(甲基氨 基)嘧啶-4-基)噻唑-4-基)-5-氟苯基)丙-1-磺酰胺；N- (3- (5- (2-氨基嘧啶-4-基)-2-环丙基1*恶唑_4_基)_5_氯-2-氟苯基)丙-1-磺酰胺；和 N- (3- (5- (2-氨基嘧啶-4-基)-2-环丙基P恶唑-4-基)-2，5- 二氯苯基)丙-1-磺酰胺。
11.药物组合物，其包含权利要求1、2、3、8或10中任意一项的化合物和稀释剂、载体或赋形剂。
12.权利要求11的药物组合物，其还包含另外的治疗剂，其中所述另外的治疗剂选自抗癌化合物、镇痛剂、止吐剂、抗抑郁剂和抗炎剂。
13.用于治疗癌症的依据权利要求1、2、3、8或10中任意一项的化合物。
14.依据权利要求13的化合物，其中所述癌症选自肺癌、胰腺癌、膀胱癌、结肠癌、骨髓障碍、前列腺癌、甲状腺癌、黑素瘤和腺瘤。
15.治疗癌症的方法，其包括向需要所述治疗的个体施用药用有效量的权利要求1、2、3、8或10中任意一项的化合物或权利要求11或12的药物组合物。
16.权利要求15的方法，其中所述癌症选自肺癌、胰腺癌、膀胱癌、结肠癌、骨髓障碍、黑素瘤和腺瘤。
17.权利要求15或16的方法，其进一步包括向个体施用另外的治疗剂。
18.权利要求17的方法，其中另外的治疗剂包括抗癌药物、镇痛药物、止吐剂、抗抑郁剂或抗炎剂。
19.权利要求18的方法，其中另外的治疗剂是不同的Raf激酶抑制剂或者MEK、mTOR、PI3K、CDK9、PAK、蛋白激酶C、MAP激酶、MAPK激酶或ERK的抑制剂。
20.权利要求19的方法，其中将所述另外的治疗剂与所述化合物并行施用于个体。
21.治疗由Raf激酶介导的病症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的依据权利要求1、2、3、8或10中任意一项的化合物或依据权利要求11或12中任意一项的药物组合物。
22.权利要求21的方法，其中Raf激酶是突变型b_Raf激酶。
23.权利要求22的方法，其中突变型b-Raf激酶是b_Raf(V600E)。
24.药物组合物，其包含权利要求1、2、4或9中任意一项的化合物和稀释剂、载体或赋形剂。
25.权利要求24的药物组合物，其还包含另外的治疗剂，其中所述另外的治疗剂选自抗癌化合物、镇痛剂、止吐剂、抗抑郁剂和抗炎剂。
26.用于治疗癌症的依据权利要求1、2、4、9或10中任意一项的化合物。
27.依据权利要求26的化合物，其中所述癌症选自肺癌、胰腺癌、膀胱癌、结肠癌、骨髓障碍、前列腺癌、甲状腺癌、黑素瘤和腺瘤。
28.治疗癌症的方法，其包括向需要所述治疗的个体施用药用有效量的权利要求1、2、4、9或10中任意一项的化合物或权利要求24或25的药物组合物。
29.权利要求28的方法，其中所述癌症选自肺癌、胰腺癌、膀胱癌、结肠癌、骨髓障碍、黑素瘤和腺瘤。
30.权利要求28或29的方法，其还包括向个体施用另外的治疗剂。
31.权利要求30的方法，其中所述另外的治疗剂包括抗癌药物、镇痛药物、止吐剂、抗抑郁剂或抗炎剂。
32.权利要求31的方法，其中另外的治疗剂是不同的Raf激酶抑制剂或者MEK、mTOR、PI3K、CDK9、PAK、蛋白激酶C、MAP激酶、MAPK激酶或ERK的抑制剂。
33.权利要求32的方法，其中将所述另外的治疗剂与所述化合物并行施用于个体。
34.治疗由Raf激酶介导的病症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的依据权利要求1、2、4、9或10中任意一项的化合物或依据权利要求24或25中任意一项的药物组合物。
35.权利要求34的方法，其中Raf激酶是突变型b-Raf激酶。
36.权利要求35的方法，其中突变型b-Raf激酶是b-Raf(V600E)。
全文摘要
本发明提供了式I化合物其中R1、R2、R3和X如本文所定义。式(I)化合物及其药物组合物可用于治疗癌症和B-Raf-相关疾病。
文档编号A61K31/506GK103080107SQ201180040746
公开日2013年5月1日 申请日期2011年6月23日 优先权日2010年6月25日
发明者A·M·马德拉, D·蓬, A·史密斯 申请人:诺瓦提斯公司