专利名称：甲硫氨酸维生素b的制作方法
技术领域：
本发明涉及冻干组合物，是一种甲硫氨酸维生素B1冻干组合物及其制备方法。
背景技术：
甲硫氨酸维生素B1注射液广泛用于治疗急慢性肝炎、肝硬化、脂肪肝等疾病，并可用于内胆汁郁积、酒精、巴比妥类、磺胺类药物中毒时的辅助治疗等。但是，它在制作时必须按照水针工艺进行高温灭菌，这就必然使主药发生降解，影响产品质量及用药的安全性。本领域技术人员为此都在研制粉针。由于要达到在制作时不破坏主药的质量及安全性的同时，又要能够做到肌肉注射和静脉注射的要求，目前已有技术中未发现相关解决方案的明确教导。因此，本领域非常需要一种既能肌肉注射又能静脉注射的维生素B1冻干组合物。

发明内容
本发明的目的是，提供一种甲硫氨酸维生素B1冻干组合物及其制备方法，使它的主药不受破坏，质量稳定，用药更安全，稀释后可用于肌肉注射，也可用于静脉注射。
本发明为了完成发明目的，提供以下技术方案甲硫氨酸维生素B1冻干组合物，包括下述重量份的组份甲硫氨酸25-55份，维生素B12.5-5.5份，医药上允许使用的两性盐类冻干赋形剂10-30份。
本发明的进一步方案是其重量份的组份是甲硫氨酸35-45份，维生素B13.5-4.5份，医药上允许使用的两性盐类冻干赋形剂10-20份。所述两性盐类冻干赋形剂是磷酸二氢钠。所述两性盐类冻干赋形剂也可以是枸橼酸氢钠。所述两性盐类冻干赋形剂还可以是酒石酸氢钠、琥珀酸氢钠或苹果酸氢钠。
本发明的优选方案是其重量份的组份是甲硫氨酸40份，维生素B14份，医药上允许使用的两性盐类冻干赋形剂15份。
本发明甲硫氨酸维生素B1冻干组合物的制备方法，将甲硫氨酸、维生素B1及医药上允许使用的两性盐类冻干赋形剂置入总体积的80％无菌注射水中，搅拌使其完全溶解，然后在溶液中加入0.05％(g/v)活性炭常温吸咐25-40分钟，过滤去除活性炭，至溶液澄清，调整粗液PH值为4-5.5，注射用水加至理论量备用，然后将粗液采用0.45um，0.22um微孔滤膜二级精滤备用，调整精滤液PH值，使其达到PH为4.5-5.0，并测定主药含量，计算装量值，精滤液灌装加半塞，置入低于-40℃温度下预冻3-7小时，调节升温速度，控制冷凝温度-60℃--50℃，制品温度-30℃--20℃，搁板温度-35℃--25℃，升华8-12小时，冷凝器温度控制在-60℃--40℃，自然升温至温度-1℃-2℃，继续升华3-7小时，缓慢升温，制品温度25℃-35℃，3-8小时，控制冻干组合物的最终水份含量一般低于5％，最后加塞扎盖成品检验包装。
本发明的冻干组合物经血管刺激试验的结果为静脉给药，1次/d，连续5d，给药期间及末次用药24h后，新西兰兔血管及周围组织未见水肿，组织切片检查可见给药组兔耳静脉结构清晰，管壁厚薄均匀，管腔多空虚，管周无渗出。对照组兔耳静脉结构清晰，个别血管回缩，管壁薄，内壁平滑，管周无渗出。新西兰兔耳缘静脉给药，1次/d，连续5d，对新西兰兔血管无明显刺激作用，亦未引起血管周围组织明显病变。过敏试验结果为用本发明注射用甲硫氨酸维生素B1及5％葡萄糖注射液液阴性对照组动物两次攻击后，未见明显异常症状，试验结果均为阴性。而阳性对照组可见动物出现抓鼻、竖毛、呼吸困难、痉挛、死亡等表现。其结论是对受试动物无致敏作用。肌肉刺激性试验结果为新西兰兔股四头肌注射后，肉眼观察4块股四头肌未见明显异常。2只新西兰兔4块股四头肌反应级之和为0，病理切片检查3块股四头肌为轻度炎症肌束间少量炎细胞浸润，个别肌细胞破坏，范围局限。1块为中度炎症反应肌束间炎细胞较多，部分肌细胞破坏，范围较大。表明注射用甲硫氨酸维生素B1对新西兰兔股四头肌有刺激作用，但符合局部刺激试验规定。溶血试验结果为阳性对照管(7号管)加入蒸馏水后即刻出现溶血现象。加入受试物后0.5h，1-6管红细胞逐渐开始下沉，上层液体无色澄明；1h，1-6管上清液无色澄明，少部分红细胞沉于管底；2h，1-6管上清液无色澄明，大量红细胞沉于管底；3h，1-6管上清液无色澄明，大量红细胞沉于管底；4h，1-6管溶液红细胞大量下沉，上层液体无色澄明。经振摇后可见红细胞均匀散开，证明无红细胞凝聚。对新西兰兔红细胞无明显体外溶血及致凝集作用。
本发明所述医药上允许使用的两性盐类冻干赋形剂可以是磷酸二氢钠、枸橼酸二氢钠、酒石酸氢钠、琥珀酸氢钠、苹果酸氢钠的任一种，但经过大量筛选得出磷酸二氢钠的效果最好。本发明所述的医药上允许使用的两性盐类冻干赋形剂具有良好的冻干赋形作用，同时是有PH值缓冲作用及参透压调节作用。
本发明经过大量试验选取的冻干组合物的组份及制备方法使主药在制成产品的过程中不受任何破坏，不发生降解，质量稳定，用药更安全，由于稀释后与人的体液和血液渗透压相等，所以稀释后可用于肌肉注射，也可用于静脉注射，由于PH值为4-5，且具有一定的缓冲作用，不会因配伍药物的PH值不同影响本产品的质量和安全等。
具体实施例方式
本发明冻干组合物的组份可以有以下多个实施例，但不仅限于这些实施例之中。
原料组份每 1000瓶用量1、甲硫氨酸 28g维生素B13g酒石酸氢钠15g2、甲硫氨酸 25g维生素B12.5g磷酸二氢钠10g3、甲硫氨酸 55g维生素B15.5g磷酸二氢钠30g4、甲硫氨酸 35g维生素B14.5g磷酸二氢钠25g5、甲硫氨酸 40g维生素B15g磷酸二氢钠35g
6、甲硫氨酸45g维生素B13.5g磷酸二氢钠 20g7、甲硫氨酸40g维生素B14g磷酸二氢钠 15g8、甲硫氨酸45g维生素B13.5g苹果酸氢钠 20g9、甲硫氨酸40g维生素B15g琥珀酸氢钠 35g10、甲硫氨酸 35g维生素B14.5g枸橼酸氢钠 25g11、甲硫氨酸 40g维生素B14g枸橼酸氢钠 15g上述实施例均按下述方法制备将甲硫氨酸、维生素B1及本发明所述的两性盐类冻干赋形剂取上述用量置入总体积的80％新制无菌注射水中，搅拌使其完全溶解，然后在溶液中加入0.05％(g/v)活性炭常温吸咐25-40分钟，优选35分钟，过滤去除活性炭，至溶液澄清，调整粗液PH值为4-5.5，注射用水加至理论量备用，然后将粗液采用0.45um、0.22um微孔滤膜二级精滤备用，调整精滤液PH值，使其达到PH为4.5-5.0，并测定主药含量，计算装量值，精滤液灌装加半塞，置入低于-40℃温度下预冻3-7小时，优选为4-5小时，调节升温速度，控制冷凝温度-60℃--50℃，制品温度-30℃--20℃，搁板温度-35℃--25℃，升华8-12小时，优选10小时，冷凝器温度控制在低于-40℃--60℃，优选-50℃，自然升温至温度在-1℃-2℃，继续升华3-7小时，优选4-5小时，缓慢升温，制品温度达25℃--35℃，优选30℃，3-8小时，优选6小时，控制冻干组合物的最终水份含量一般低于5％，最后加塞扎盖成品检验包装。
权利要求
1.甲硫氨酸维生素B1冻干组合物，其特征在于包括下述重量份的组份甲硫氨酸25-55份，维生素B12.5-5.5份，医药上允许使用的两性盐类冻干赋形剂10-30份。
2.根据权利要求1所述的甲硫氨酸维生素B1冻干组合物，其特征在于其重量份的组份是甲硫氨酸35-45份，维生素B13.5-4.5份，医药上允许使用的两性盐类冻干赋形剂10-20份。
3.根据权利要求1所述的甲硫氨酸维生素B1冻干组合物，其特征在于其重量份的组份是甲硫氨酸40份，维生素B14份，医药上允许使用的两性盐类冻干赋形剂15份。
4.根据权利要求1、2、3所述的甲硫氨酸维生素B1冻干组合物，其特征在于所述两性盐类冻干赋形剂是磷酸二氢钠。
5.根据权利要求1、2、3所述的甲硫氨酸维生素B1冻干组合物，其特征在于所述两性盐类冻干赋形剂是枸橼酸氢钠。
6.根据权利要求1、2、3所述的甲硫氨酸维生素B1冻干组合物，其特征在于所述两性盐类冻干赋形剂是酒石酸氢钠、琥珀酸氢钠或苹果酸氢钠。
7.上述权利要求所述的甲硫氨酸维生素B1冻干组合物的制备方法，其特征在于将甲硫氨酸、维生素B1及医药上允许使用的两性盐类冻干赋形剂置入总体积的80％无菌注射水中，搅拌使其完全溶解，然后在溶液中加入0.05％(g/v)活性炭常温吸咐25-40分钟，过滤去除活性炭，至溶液澄清，调整粗液PH值为4-5.5，注射用水加至理论量备用，然后将粗液采用0.45μm，0.22μm微孔滤膜二级精滤备用，调整精滤液PH值，使其达到PH为4.5-5.0，并测定主药含量，计算装量值，精滤液灌装加半塞，置入低于-40℃温度下预冻3-7小时，调节升温速度，控制冷凝温度-60℃--50℃，制品温度-30℃--20℃，搁板温度-35℃--25℃，升华8-12小时，冷凝器温度控制在-60℃--40℃，自然升温至温度-1℃-2℃，继续升华3-7小时，缓慢升温，制品温度25℃-35℃，3-8小时，控制冻干组合物的最终水份含量一般低于5％，最后加塞扎盖成品检验包装。
全文摘要
本发明是一种甲硫氨酸维生素B
文档编号A61K31/506GK1686137SQ200510043208
公开日2005年10月26日 申请日期2005年3月31日 优先权日2005年3月31日
发明者谢和金, 王文菊, 魏小弟, 孟勇涛, 叶小珍, 于志林 申请人:江西赣南海欣药业股份有限公司, 济南同力佳诺医药科技有限公司