专利名称：用活性物质氟吡氨酯制备作矫正肌紧张之用的制剂的方法及氟吡氨酯的使用的制作方法
具备药物活性的成分氟吡氨酯(化学命名2-氨基-3-乙酯基氨基-6-(4-氟苄氨基)-吡啶)是一种镇痛药。这种化合物及其生理可接受盐的制备方法见德国专利1795858和德国专利3133519。
迄今已发现氟吡氨酯亦具备松驰骨骼肌的作用，并很适于矫正在肌紧张或肌紧张继发症基础上的临床表象、临床症状与紊乱。
本发明是关于矫正在肌紧张或肌紧张继发症基础上出现的紊乱和/或临床症状所用的药剂。
因此，举例来说，氟吡氨酯在连续测量大鼠后肢的屈肌与伸肌的阻力时表现出了除已知的镇痛作用之外的、良好的松弛骨骼肌的作用。
实验方法160g到200g的雌性SIV-50大鼠作为实验动物。动物处在20℃到24℃室温和60%到70%的相对湿度下，明暗时间为12到12小时。食物(AtrominR、成熟黑麦)和水任意取用。
氟吡氨酯以其顺丁烯二酸盐的形式投用。
肌肉松弛作用通过对大鼠后肢屈肌和伸肌阻力的连续测量来量度。为此目的，大鼠右后肢上的爪被一电动伺服马达以30秒的时间间隔抬起和放下。大鼠的屈肌和伸肌被鼠爪的脉冲式运动所激起的反射反应传递到一个力传感器上，并由计算机(IBM/PC)测定。与此即时测定平行，数据在一普通绘图仪上绘出并同时记录在磁带上。实验开始之前实验仪器上使用50g的定标重量对力传感器进行定标。将动物安放在实验装置上并使它对那里有30分钟的适应时间。在测量了大鼠屈肌和伸肌的初始阻力(对照值)之后，氟吡氨酯顺丁烯二酸盐经腹膜内施用，此化合物对屈肌和伸肌的影响在90分钟里即时记录、存储和测定，每10分钟计算一次平均值。
各组实验动物的平均值之间的显著性差异用Student的T-检验来检查。
在氟吡氨酯在镇痛剂量范围内经腹膜内给药以后见到肌肉松弛效应，在研究所用剂量范围内经氟吡氨酯处理的动物中未观察到中枢性影响如共济失调或自发运动的抑制。
例如在如上所述的实验方法中在剂量为1mg/体重/千克鼠时，清醒大鼠的药物诱发的骨骼肌系统的强直被减少了50%。
在如上所述的动物实验中的最小生效剂量为，例如1mg/kg 口服0.1mg/kg 腹膜内给药通常的有效剂量范围(动物实验如上)举例来说可认为是这样1-100mg/kg口服，特别是10-40mg/kg0.1-30mg/kg腹膜内给药，特别是1-20mg/kg氟吡氨酯在与其他用于同一目的的活性物质相比较时特别表现出下列不同点氟吡氨酯不导致成瘾并有突出的镇痛作用。
氟吡氨酯的肌肉松弛作用也使得利血平诱导的强直减弱，与用其他抗帕金森氏症剂时诱导的一样。
氟吡氨酯与其他抗帕金森氏症剂以这种方式联合使用导致了超加性的、增强的骨骼肌松弛效应。因此，举例来说，氟吡氨酯也减弱骨骼肌紧张性提高时的骨骼肌紧张性失调，如帕金森氏病。
为此目的所用的有效剂量即上文已经给出的。
氟吡氨酯单独使用或与其们已知的抗帕金森氏症剂如(一)-deprenyl、双环哌丙醇和左旋多巴联合使用时，对利血平诱发的强直的作用在下表列出强直的降低物质剂量＊屈肌伸肌mg/kgi.p. %效应 %效应氟吡氨酯 5 53 56(-)-Deprenyl 1 18 14氟吡氨酯 5+ + 96 93(-)-Deprenyl 1双环哌丙醇 0.1 12 16氟吡氨酯 5+ + 89 96双环哌丙醇 0.1左旋多巴 5 17 11氟吡氨酯 5+ + 93 88左旋多巴 5＊i.p＝腹膜内此强直性的降低是通过业已描述过的对大鼠后肢屈肌和伸肌阻力的连续测量而测定的。在强直性降低的测定中的唯一不同之处在于动物在实验开始的16小时前经腹膜内接受了剂量为2.5mg/kg鼠的利血平。利血平导致强直。氟吡氨酯、各种抗帕金森氏症剂及后者与氟吡氨酯联合使用造成的强直的降低或消失便按所说明的那样测定。
氟吡氨酯按照本发明而对之产生新效应的适应症可认为有这些所有与肌紧张(肌强直)及其后遗症相联系的失调，例如神经痛、关节炎、关节病、慢性或间歇性的紧张性头痛、手术后失能、泛化的腱肌病、腱止端病、帕金森氏障碍(特别是伴随帕金森氏障碍的强直)。
禁忌症重症肌无力。
药物配方一般含有50mg到500mg之间，最好是100mg到200mg之间的氟吡氨酯碱。
给药的形式可以是例如片剂、胶囊、丸剂、包衣片、栓剂、软膏、凝胶、乳膏、散剂、扑粉、气雾剂或液体的形式。
施药的液体形式可认为是例如油、酒精或水的溶液、悬浊液和乳浊液。较好的用药形式是含100mg到200mg氟吡氨酯的胶囊或片剂，或含0.1%到10%重量的氟吡氨酯的溶液。
氟吡氨酯碱的每份剂量可处于例如a)口服药情况下在70mg到300mg之间，最好100mg到200mg之间。
b)肠胃外给药情况下(例如经静脉、经肌肉)，在8mg与80mg之间，最好10mg与100mg之间。
-(每种情况下的剂量均按氟吡氨酯自由基计)-举例说可以推荐使用每日3次，每次1-2粒胶囊或片剂，每粒含50mg到200mg的活性物质。
若氟吡氨酯与抗帕金森氏症剂以结合的方式或形态使用，氟吡氨酯与抗帕金森氏症剂的重量比应为例如1∶0.01到1∶1。因此在相应的产品中，氟吡氨酯与抗帕金森氏症剂的例如说重量比也以这个顺序出现。
氟吡氨酯对小鼠的急性毒性(以半数致死量mg/kg计算，方法根据Miller and TainterProc Soc.Exper.Biol.a.Med.57(1944)261)在举例说口服用药时处在600mg/kg与800mg/kg之间(或500mg/kg以上)。
本发明也涉及例如下列制造以氟吡氨酯为主要成分的药物的方法。
a)矫治以肌紧张为基础或以肌紧张引起的后果为基础的失调与症状所用药物的制备方法，该方法的特征为氟吡氨酯或其治疗学上可接受的盐，视情加上抗帕金森氏症剂，与常规的药物载体、助剂和/或稀释剂配合成治疗上面列举的失调所用的药物。
b)矫治以肌紧张为基础或以肌紧张引起的后果为基础的失调与症状的药剂的制备方法，特征是其中至少有氟吡氨酯或氟吡氨酯的药学可接受的盐，视情加上抗帕金森氏症剂，在温度0℃与120℃之间，最好20℃到80℃之间分别与常规的载体和/或稀释剂、助剂混合在一起并匀化，这样得到的，用来制成每单位剂量含有50到50mg氟吡氨酯或氟吡氨酯的药学可接受的盐的成份的混合物，倾入大小合适的空腔中或压成片剂或填入大小合适的胶囊，或制成粒状然后压成片剂或填入胶囊，视情再加上另外的常规助剂物质。
c)矫治以肌紧张为基础或以肌紧张引起的后果为基础的失调和症状的药剂的制备方法，特征是其中的氟吡氨酯或氟吡氨酯的药学可接受的盐，视情加上抗帕金森氏症剂，与下列物质之中的一种或数种相混合淀粉、环糊精、尿素、纤维素、乳糖、甲醛-酪蛋白、改性淀粉、硬酯酸镁、磷酸氢钙、硅酸、滑石、苯氧乙醇、所得的混合物被粒化，视情加入水溶液，水溶液中的成分至少含有明胶、淀粉、聚烯吡咯烷酮乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物和/或聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯等物之一，粒化时视情与上述助剂物质中的一种或数种一同粒化，混合物被压制成片或充入胶囊，剂量单位在每种情况下为含有50mg到500mg的活性物质氟吡氨酯或其盐。
d)矫治以肌紧张为基础或以肌紧张引起的后果为基础的失调和症状的药剂的制备方法，特征是其中的氟吡氨酯或氟吡氨酯的药学可接受的盐，视情加上抗帕金森氏症剂，在31到65℃之间在熔化的硬脂酸或其他含脂肪酸甘油酯的混合物中与下列助剂物质的一种或数种共同悬浮并匀化大豆卵磷脂、oxynex、苯氧乙醇，混合物注入空腔或填入胶囊中，每剂量单位含50到500mg的活性氟吡氨酯或其盐。
e)矫治以肌紧张为基础或以肌紧张引起的后果为基础的失调与症状的药剂的制备方法，特征是其中的氟吡氨酯或氟吡氨酯的药物学可接受的盐，视情加上抗帕金森氏症剂，在温度为20～120℃之间，视情在一种或多种乳化剂和/或配位生成物存在下与至少下列物质之一均相化和/或化水、甘油、链烷烃、凡士林、有12～225个碳原子的脂肪醇，有12～25个碳原子的脂肪-元羧酸、脱水山梨(糖)醇甘油-棕榈酸酯、聚氧乙烯多元醇脂肪酸酯、一价或多价低分子量脂肪醇、脂肪酸甘油酯、蜡、硅、聚氧乙烯多元醇、二氧化硅。
f)矫治以肟紧张为基础或以肌紧张(溶液引起的后果为基础的失调与症状的药剂的制备方法，特征是其中的氟吡氨酯或氟吡氨酯的药物学可接受的盐，视情加上抗帕金森氏症剂，在30到100℃之间的温度下，视情在配位生成物和/或乳化剂存在的条件下，溶解在水、生理无害的醇、聚乙二醇、聚乙二醇衍生物、二甲亚砜、甘油三酯、甘油的偏酯、石蜡或油或它们的混合物中，并且这样得到的溶液中补加上述溶剂的这样一个数量使得最终溶液、最终悬浊液或最终乳浊液中含有0.1-10百分重量的活性物质氟吡氨酯。
药物组合物或药物中含有氟吡氨酯或其生理可接受的盐作为活性物质。这种活性物视情况出现在与其他药理学或药物学的活性物质形成的混合物中。药物的制取按常规方式进行，也可使用常规的和惯用的药物学助剂及其他常规载体和稀释剂。
可举作例子的载体和助剂是在下列参考文献中推荐或引用为药剂学和美容及相关领域中的助剂的物质“Ullmanns Encyklop dieder technischen Chemie”第4卷(1953)，1-39页;Journal of Pharmaceutical Sciences，第52卷(1963)918页以下;H.v.Czetsch-Lindenwald，“Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete”;Pharm.Ind.第2期(1961)，72页以下;Dr.H.P.Fiedler，“Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete”Cantor KG，Aulendorf in Württemberg 1981。
此外的例子有明胶、天然糖如未精炼的蔗或乳糖、卵磷脂、果胶、淀粉(例如玉米淀粉)、环糊精及环糊精衍生物、聚烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、明胶、阿拉伯树胶、藻酸、纤基乙酸钠、滑石、石松碱、硅胶(例如胶体)、纤维素、纤维素衍生物(例如纤维素酯，其中的纤维素羟基基团已被低饱和的脂肪醇和/或低饱和的氧化脂肪醇所部分酯化，如甲氧丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯);脂肪酸和含12到22个碳原子的脂肪酸的镁盐、钙盐或铝盐、尤其是饱和脂肪酸的盐(如硬脂酸盐)、乳化剂、油和脂肪、特别是蔬菜油(如花生油、蓖麻油、橄榄油、芝麻油、棉籽油、玉米油、麦胚油、葵花籽油、鳕鱼肝油、每一种都包括其氢化物;饱和脂肪酸C12H24O2到C18H36O2以及它们的混合物的单、二及三甘油酯、药学可接受的单价或多价的醇和聚乙二醇如聚乙二醇及其衍生物、脂族饱和或不饱和脂肪酸(2-22个碳原子，尤其是10-18个碳原子)与单价脂肪醇(1-20个碳原子)或多价脂肪醇所形成的酯。-多价脂肪醇如乙二醇、丙三醇、二甘醇、季戊四醇、山梨醇、甘露糖醇等等，这些醇视情也可被酯化，柠檬酸与一级醇所成的酯、乙酸、苯甲酸苄酯、二氧戊环、甲酰甘油、四氢糠醇、聚乙二醇与C1-C12的醇所成的醚、二甲基乙酰胺、乳酰胺、乳酸、碳酸乙酯、硅(特别是中等粘度的聚二甲基硅氧烷)、碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸钠、碳酸镁、及诸如此类的物质。
其他可使用的助剂是帮助分解的物质(称为分解剂)，如交联化的聚烯吡咯烷酮、羧基甲基淀粉钠、羧基甲基纤维素钠或微晶纤维素。已知的包衣物质也可使用。例如可考虑的包衣物质有丙烯酸和/或甲基丙烯酸和/或它们的酯的聚合产物和共聚产物;丙烯酸与甲基丙烯酸与一低级的铵基成分(如EudragitRRS)所成酯的共聚产物，丙烯酸酯和异丁烯酸酯和三甲铵异丁烯酸盐(例如EudragitRRL);聚乙酸乙烯酯;脂肪、油、蜡、脂肪醇;羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或乙酸琥珀酸酯;纤维素的、淀粉的及聚乙酸乙烯酯的邻苯二甲酸酯;羧甲基纤维素;甲基纤维素邻苯二甲酸酯、其琥珀酸酯、其邻苯二甲酸琥珀酸酯及邻苯二甲酸半酯;玉米醇溶蛋白;乙基纤维素及其琥珀酸酯;schellac、谷蛋白;乙羧基乙基纤维素;乙基丙烯酸-马来酐共聚物;马来酐-乙烯基·甲基醚共聚物;苯乙烯-马来酸共聚合产物;2-乙基·己基丙烯酸马来酯;巴豆酸-乙烯基乙酸酯共聚物;谷氨酸/谷氨酸酯共聚物;羧甲基乙基-纤维素甘油单辛酸酯;乙酸琥珀酸纤维素酯;聚精氨酸。
可考虑的包衣材料的增塑剂有柠檬酸和琥珀酸的(乙酰三乙基、乙酰三丁基、三丁基、柠檬酸三乙基)酯;甘油及甘油酯(二乙酰甘油、三乙酯、乙酰甘油-酯、蓖麻油);邻苯二甲酸的(二丁基、二戊基、二乙基、二甲基、D-(2-甲氧基或乙氧基乙基)邻苯二甲酸酯;乙基邻苯二甲酰的、丁基邻苯二甲酰基乙基的和丁基的甘醇酸酯;醇(丙二醇、各种链长的聚乙二醇)，己二酸(二乙基己二酸)、二(2-甲氧基或乙氧基乙基己二酸);二苯酮;二乙基和二丁基癸二酸酯、琥珀酸酯、酒石酸酯;二甘醇丙酸酯;乙二醇二乙酯、乙二醇二丁酯、乙二醇丙酸酯、三丁基磷酸酯、三丁精、聚乙二醇脱水山梨醇-油酸酯(聚山梨酸酯如聚山梨酸酯80);脱水山梨醇-油酸酯。
为制成溶液或悬液，举例来说可使用水或生理可接受的有机溶剂，例如乙醇、丙醇、异丙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇及它们的衍生物、二甲亚砜、脂肪醇、甘油三酯、甘油的偏酯、石蜡及此类物质。
对于注射用的溶液或悬液，举例来说可以使用无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂，例如水、1，3-丁二醇、乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇与水的混合物、林格氏溶液、等渗盐溶液或固化了的油包括合成的甘油单酯或甘油二酯或脂肪酸例如油酸。
在合成制剂的过程中，举例来说可以使用已知的和常规的加溶剂和乳化剂。可用的加溶剂和乳化剂可以是例如聚烯吡咯烷酮、脱水山梨醇脂肪酸酯如脱水山梨醇三油酸酯，磷脂如卵磷脂、阿拉伯树胶、黄蓍胶、聚氧乙烯化脱水山梨醇-油酸酯和其他乙氧化的脂肪酸酯或脱水山梨醇、聚氧乙烯化的脂肪、聚氧乙烯化的油酸甘油三酯、亚油酸化的甘油三油酸酯、脂肪醇的聚环氧乙烷浓缩物、烷基苯酚或脂肪酸或1-甲基-3-(2-羟乙基)-咪唑酮-(2)。在这里聚氧乙烯化表示所讨论的物质含有聚氧乙烯链，其聚合度通常在2到40之间，特别是10到20之间。
这种聚氧乙烯化的物质可以得自例如含羟化合物(如甘油-酯或二酯或不饱和化合物如那些含油酸残基的化合物)与环氧乙烷的反应(例如每摩尔甘油酯40摩尔环氧乙烷)。
油酸甘油三酯的例子有橄榄油、花生油、蓖麻油、芝麻油、棉籽油、玉米油。另见Dr.H.P.Fielder“Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete”1971，191-195页。
另外还可加入防腐剂、稳定剂、缓冲物质如磷酸氢钙、胶体氢氧化铝、香味剂、甜味剂、颜料、抗氧化剂及配位生成物如乙二胺四乙酸及此类物质。可视情将pH范围调节到约3到7，用生理可接受的酸或缓冲剂稳定活性物质的分子。一般来说弱酸性的pH值(达到pH5)最好。
在制备皮肤施用的制剂时可以使用上面提到的物质及可分散的或液态的烃如凡士林或石蜡或石蜡烃与聚乙烯的胶体，动物和植物的脂肪和油，这些脂肪和油也可能部分是氢化的或合成的脂肪如C8-C18的脂肪酸的甘油酯，以及蜂蜡、鲸蜡醇十六酸酯、羊毛蜡、羊毛蜡醇、脂肪醇如鲸蜡醇、硬脂醇、分子量在200到2000的聚乙二醇、液体蜡如异丁基十四烷酸酯、异丁基硬脂酸酯、乙基油酸酯;乳化剂如硬脂酸或棕榈酸的钠盐、钾盐、铵盐及三乙醇胺硬脂酸酯，油酸的碱金属盐、蓖麻酸、硫代脂肪醇的盐如硫代月桂醇钠、硫代乙酸钠、硫代硬脂酸钠、五倍子酸盐、甾醇如胆甾醇、多价醇与脂肪酸的偏酯如单硬脂酸乙二醇酯、单硬脂酸甘油酯、单硬脂酸季戊四醇酯、脱水山梨醇的偏酯、聚氧乙烯脱水山梨醇的偏酯、聚氧乙烯的山梨醇酯、聚氧乙烯的脂肪酸酯、聚氧乙烯的脂肪醇酸、蔗糖的脂肪酸酯、聚甘油的脂肪酸酯、卵磷脂。
抗氧化剂可考虑例如偏硫酸氢钠、抗坏血酸、五倍子酸、五倍子酸烷酯、丁羟茴香醚、去甲二氢愈创木酸、生育酚及生育酚+增效剂(通过配位络合结合重金属的物质，例如卵磷脂、抗坏血酸、磷酸)。增效剂的加入显著加强了生育酚的抗氧化作用。
保护剂可考虑例如山梨酸、P-羟基苯甲酸酯(例如低烷酯)、苯甲酸、苯甲酸钠、三氯异丁醇、苯酚、甲酚、氯苄乙铵及甲醛衍生物。
本发明化合物的药学及草药的治疗方法按常规的标准方法作用。例如，活性物质及助剂和/或载体用搅拌和匀化的方法充分混合(例如使用常规混合装置时)，工作通常在20到80℃的温度间，最好在20到50℃间，尤其是室温下进行。在这方面参考了下列标准的工作Sucker，Fuchs，Speiser，“Pharmazeutische Technologie”，出版者Thieme-Verlag Stuttgart，1978。
药物的施用可在皮肤、粘膜或体内，如经过口、肠、肺、直肠、鼻、阴道、舌、静脉内、动脉内、心内、肌内、腹膜内、皮内或皮下施用。非内服形式的制剂，尤其应是无菌的或无菌制备的。
实施例片剂
10kg2-氨基-3-乙酯基氨基-6-(4-氟苄氨基)-吡啶顺丁烯二酸盐与2.5kg磷酸氢钙和2.5kg玉米淀粉混合，混合物与1kg聚烯哌酮在4kg去矿化水中的溶液一同以常规方式粒化。再加入1.3kg玉米淀粉、2kg微晶纤维素、0.6kg硬脂酸镁和0.1kg高分散性二氧化硅后，压制重量为200mg，直径9mm，曲率半径10mm的带有标记的药片。药片的破裂强度为80N到100N(Schleuniger breaking strength tesler)。按DAB8的分解时间为5分钟。每粒含有100活性物质。
胶囊胶囊的充填物按照与上面对片剂生产描述的相似的方法制备，把它充入大小合适的明胶硬囊中。充填量每粒200mg。
每粒胶囊含100mg活性物质。
含15%氟吡氨酯顺丁烯二酸盐的油性悬浮剂。
32.5g高度分散的、非晶形的、不亲水的二氧化硅(商品名Aerosil R 972/Degussa)，0.5g微粒化的糖精钠、1.5g磨细的环己基磺酸钠、0.1g氧化铁，红色，0.5g草莓香料，75g氟吡氨酯顺丁烯二酸盐和0.375g Oxynex LM(E.Merck/Darmstadt)均匀悬浮在400g中等链长的甘油三酯(商品名Miglylol 812/Hüls Troisdorff)中。悬浮液用中等链长的甘油三酯补到500g并混合。
一克悬浮液含150mg氟吡氨酯。
注射用溶液生产方式适用于20升(＝6500安)的批量生产方法
1.将10.0升水加热到70℃，加入1562.0g葡糖酸δ-内酯之后令溶液在70℃下保持一小时。在此过程中对溶液通氮气。
2.8000.0g分子量为380到420的聚乙二醇称入溶液1中，将溶液加热到70℃，同时通氮气。
3.将30.0g二硫化钠溶解在500.0ml吹以氮气的水中。
4.将溶液3加入溶液2。
5.666.6g氟吡氨酯碱通过一个孔径为0.3mm的筛，筛入并溶解在通以大量氮气的溶液4中。
6.将溶液5冷却，用氮气吹过的水将其补足到20升。
7.溶液6通过一道0.2μm微孔并有玻璃纤维预过滤器的过滤膜进行无菌过滤。
8.过程中检查用氧电极测量溶液7的氧含量。测量溶液7的pH值。
9.在无菌条件下，通氮气过程中将溶液7装入3ml无色安瓿瓶中。
每安瓿在3ml溶液中含164.5mg葡糖酸氟吡氨酯。
权利要求
1.为制备矫治与肌紧张有关或与肌紧张引起的后果有关的失调和症状，而对氟吡氨酯或其治疗上可接受的盐的使用。
2.能治疗与肌紧张有关或与肌紧张引起的后果有关的失调和症状，而包含氟吡氨酯或其治疗上可接受的盐作为活性物质的制剂。
3.如权利要求2中所述的制剂，其特点为含有常规的药物载体、助剂和/或稀释剂。
4.含有氟吡氨酯及其治疗上可接受的盐并含一种抗帕金森氏症药剂的制剂，其作为复合制剂在帕金森氏障碍的治疗中同时、分别或间隔一段时间使用。
5.如权利要求4所述的一种产品，特征为含有抗帕金森氏症的药剂(一)-deprenyl、双环哌丙醇和左旋多巴。
6.为矫治以肌紧张为基础或以肌紧张引起的后果为基础的失调和症状而用的药物的制备方法，其特征为将氟吡氨酯或它的药物可接受的盐，视情加上一种抗帕金森氏症的药剂，与常规的药物载体、助剂和/或稀释剂一同配制成治疗上述失调的药物。
7.为矫治以肌紧张为基础或以肌紧张造成的后果为基础的失调和症状而用的药剂的制备方法，其特征为将氟吡氨酯或氟吡氨酯的药物可接受的盐的至少一种，视情加上抗帕金森氏症的药物，在0℃到120℃的温度范围内，最好在20℃到80℃的温度范围内，与常规的载体和/或稀释剂或助剂物质混合在一起，并分别匀化，并且将得到的为制备配方中每剂量单位含50到500mg的氟吡氨酯或氟吡氨酯的药物可接受的盐的制剂的混合物注入大小合适的空腔中，或压成片剂或充入大小合适的胶囊中，或粒化后再压成片剂或充入胶囊中同时视情加入另外的助剂物质。
8.为矫治以肌紧张为基础或以肌紧张造成的后果为基础的失调和症状而使用的药剂的制备方法，其特征为将氟吡氨酯或氟吡氨酯的药物可接受的盐，视情加上一种抗帕金森氏症的药物，与下列物质中的一种或数种相混合淀粉、环糊精、尿素、纤维素、乳糖、甲醛-酪蛋白、改性淀粉、硬脂酸镁、磷酸氢钙、硅酸、滑石、苯氧乙醇，所得的化合物被粒化，视情加入水溶液、水溶液中的成分至少含有下列之一明胶、淀粉、聚烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-乙烯基乙酸酯共聚物和/或聚氧乙烯山梨糖醇酐-油酸酯，粒化时视情与上述助剂中的一种或数种一同粒化，混合物被压制成片剂或充入胶囊，剂量单位在每种情况下为含有50mg到500mg的活性物质氟吡氨酯或其盐。
9.为矫治以肌紧张为基础的或以肌紧张引起的后果为基础的失调和症状而使用的药剂的制备方法，其特点为将氟吡氨酯或氟吡氨酯的药物可接受的盐，视情加上一种抗帕金森氏症的药物，在31℃到65℃之间在熔化的硬脂或其他含脂肪酸甘油酯的混合物中与下列助剂物质中的一种或数种共同制成悬液并匀化大豆卵磷脂、oxynex、苯氧乙醇，然后将混合物注入空腔或填充入胶囊中，每剂量单位含50到500mg的活性氟吡氨酯或其盐。
10.为矫治以肌紧张为基础或以肌紧张引起的后果为基础的失调与症状而使用的药剂的制备方法，其特点为将氟吡氨酯或氟吡氨酯的药物可接受的盐，视情加上抗帕金森氏症的药物，在20到120℃的温度下，视情在一种或数种乳化剂和/或配位生成物的存在下与下列各物中的至少一种一同匀化和/或乳化水、甘油、石蜡、凡士林、具有12到25个碳原子的脂肪醇、具15到20个碳原子的脂族单羧酸、脱水山梨醇棕榈酸-酯、聚氧乙烯多元醇脂肪酸酯、单价或多价的低分子量脂肪醇、脂肪酸甘油酯、蜡、硅、聚乙二醇、二氧化硅。
11.为矫治以肌紧张为基础的或以肌紧张引起的后果为基础的失调与症状而使用的药剂的制备方法(溶液)，其特点为将氟吡氨酯或氟吡氨酯的药物可接受的盐，视情加上抗帕金森氏症的药物，在30到100℃之间的温度下，视情在一种配位生成物和/或一种乳化剂的存在下，溶解在水、生理无害的醇、聚乙二醇、聚乙二醇衍生物、二甲亚砜、甘油三酯、甘油偏酯、石蜡或油或这些物质的混合物中间，这样得到的溶液视情用这样数量上述的溶剂补充，使最终溶液、最终悬液或最终乳液含有重量的0.1%到10%的活性物质氟吡氨酯。
全文摘要
本发明是关于使用活性物质对肌紧张失调进行矫治。
文档编号A61K31/445GK1058716SQ91104030
公开日1992年2月19日 申请日期1991年7月13日 优先权日1990年7月14日
发明者迈克尔·洛比什, 拉尔夫·韦豪斯, 波恩·尼克尔, 艾斯特文·西仁尼, 朱根·恩格尔, 彼特·艾米格 申请人:Asta药物股份公司