专利名称：三氧化二砷(ato)口服缓释颗粒及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种对治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)有较高缓解率及确切疗效的药物有较高包封率的三氧化二砷(ATO)口服缓释颗粒及其制备方法。
背景技术：
开发新的给药方式，达到高效、低毒、作用持久、血药浓度恒定、应用方便的目标是目前药剂学研究的一个热点问题。目前，应用三氧化二砷注射液静脉给药治疗急性早幼粒细胞白血病取得显著疗效。三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病的机理是三氧化二砷与巯基结合，通过对线粒体膜电位的改变和线粒体通透性转运孔道的开放，释放凋亡诱导物质而诱导细胞凋亡。体外的研究表明，三氧化二砷对急性早幼粒细胞白血病具有浓度依赖双重效应，高剂量时(0.5～2μmol/L)诱导凋亡；低剂量(0.1～0.5μmol/L)时诱导急性早幼粒细胞白血病原代细胞，维甲酸(ATRA)敏感细胞NB4和HL-60细胞部分分化；但对ATRA耐药的NB4和HL-60细胞不能诱导分化，只能诱导细胞凋亡。三氧化二砷诱导凋亡有时间依赖性，研究证实2μmol/L的三氧化二砷作用24小时，细胞凋亡率约为7％，作用48小时，细胞凋亡率20％，作用72小时，细胞凋亡率60％。有效浓度下，作用时间越长，促凋亡效果越好。静脉滴注三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病的体内药效动力学研究表明，10mg的三氧化二砷普通疗法3小时内注完的高峰血药浓度0.94±0.37mg/L＝940±370μg/L≌10μmol/L》2μmol/L加大了对病人正常组织细胞的毒性损伤。达峰时间约4小时，随即被血浆快速清除，平均T1/2α为0.89±0.29小时，12小时后外周血砷含量为30.0±5μg/L＝0.3μmol/L≌0每天2μmol/L的有效作用时间仅约12～13小时，给白血病细胞足够的喘息时机。急性早幼粒细胞白血病细胞对三氧化二砷的敏感性还表现为细胞增殖周期特异性，其对三氧化二砷的敏感性与细胞内活性氧(RSO)水平直接相关，NB4细胞G2/M期RSO水平明显高于G1/S期，正常组织细胞的RSO水平低于白血病细胞的RSO水平，使得在2μmol/L浓度的三氧化二砷作用下出现G2/M期的白血病细胞选择性凋亡。三氧化二砷口服制剂在很久以前的中药方剂中就已经应用。可是口服可产生较明显的胃肠道副反应，从而限制了口服应用。对于门诊用药的患者，静点很不方便。

发明内容
本发明的目的在于提供一种三氧化二砷(ATO)口服缓释颗粒及其制备方法，就是利用多糖包封技术制作一种三氧化二砷的缓释口服制剂，以期维持有效血药浓度持久稳定在有效消灭白血病细胞的水平，又不使血药浓度一过性过高而造成对正常组织细胞的过多损害。其目的是这样实现的三氧化二砷口服缓释颗粒的组成包括三氧化二砷、脱乙酰壳聚糖乙酸溶液、多聚磷酸钠，按重量计浓度为10％的三氧化二砷溶液0.65％～11.8％浓度的脱乙酰壳聚糖乙酸溶液0.1％浓度的多聚磷酸钠＝4∶(1～4)∶(0.2～0.5)。三氧化二砷口服缓释颗粒的制备方法为a、向装有4份浓度为10％的三氧化二砷溶液的容器内，加入1～4份浓度为0.65％～11.8％的脱乙酰壳聚糖乙酸溶液，然后进行搅拌；b、再向装有前两种混合液的容器中逐渐加入浓度为0.1％的多聚磷酸钠0.2～0.5份，用磁力搅拌器搅拌；c、将混合液取出在50℃～55℃条件下进行干燥成固体颗粒，即得三氧化二砷口服缓释颗粒。本发明的优点在于选用壳聚糖制备三氧化二砷缓释颗粒方法简便，药物包封率高，口服后颗粒大小不同，药物分期释放，可以延长药物在体内存留时间，保持有效血药浓度恒定同时减少胃酸对药物的破坏，减少药物的胃肠道副作用，同时，口服制剂便于携带，使用方便。
具体实施例方式
一三氧化二砷口服缓释颗粒的组成包括三氧化二砷、脱乙酰壳聚糖乙酸溶液、多聚磷酸钠，按重量计浓度为10％的三氧化二砷溶液0.65％～11.8％浓度的脱乙酰壳聚糖乙酸溶液0.1％浓度的多聚磷酸钠＝4∶(1～4)∶(0.2～0.5)。三氧化二砷口服缓释颗粒的制备方法为a、向装有4份浓度为10％的三氧化二砷溶液的容器内加入1～4份浓度为0.65％～11.8％的脱乙酰壳聚糖乙酸溶液然后进行搅拌；b、再向装有前两种混合液的容器中逐渐加入浓度为0.1％的多聚磷酸钠0.2～0.5份，用磁力搅拌器搅拌；c、将混合液取出在50℃～55℃条件下进行干燥成固体颗粒，即得三氧化二砷口服缓释颗粒。取三氧化二砷40克，以浓度为0.65％～11.8％的脱乙酰壳聚糖乙酸溶液9.8～42.1克为粘合剂进行搅拌，逐渐加入浓度为0.1％的多聚磷酸钠2～5ml，磁力搅拌制粒，50～55℃干燥后整粒，压成缓释片或装入胶囊。三氧化二砷口服缓释颗粒是由三氧化二砷、脱乙酰壳聚糖乙酸溶液加凝聚剂多聚磷酸钠而形成，当三氧化二砷和脱乙酰壳聚糖乙酸溶液的混合液用多聚磷酸钠溶液调解至乳光出现时表明缓释颗粒已经形成，随着凝聚剂加入量的增加，所形成的颗粒粒径也增加，这样可以人为在一定范围内调控缓释颗粒粒径大小，将不同粒径的颗粒按比例混合分装，制成缓释胶囊。
具体实施例方式
二三氧化二砷口服缓释颗粒的组成包括三氧化二砷、脱乙酰壳聚糖乙酸溶液、多聚磷酸钠，按重量计浓度为10％的三氧化二砷溶液0.65％～11.8％浓度的脱乙酰壳聚糖乙酸溶液0.1％浓度的多聚磷酸钠＝4∶(1～4)∶(0.2～0.5)。三氧化二砷口服缓释颗粒的制备方法为a、向装有4份浓度为10％的三氧化二砷溶液的容器内加入2份浓度为0.65％～11.8％的脱乙酰壳聚糖乙酸溶液，然后进行搅拌；b、再向装有前两种混合液的容器中逐渐加入浓度为0.1％的多聚磷酸钠0.3份，用磁力搅拌器搅拌；c、将混合液取出在50℃～55℃条件下进行干燥成固体颗粒，即得三氧化二砷口服缓释颗粒。
权利要求
1.一种三氧化二砷(ATO)口服缓释颗粒，其组成包括三氧化二砷、脱乙酰壳聚糖、多聚磷酸钠，其特征在于按重量计浓度为10％的三氧化二砷溶液0.65％～11.8％浓度的脱乙酰壳聚糖乙酸溶液0.1％浓度的多聚磷酸钠＝4∶(1～4)∶(0.2～0.5)。
2.根据权利要求1所述的三氧化二砷(ATO)口服缓释颗粒，其特征在于按重量计浓度为10％的三氧化二砷溶液0.65％～11.8％浓度的脱乙酰壳聚糖乙酸溶液0.1％浓度的多聚磷酸钠＝4∶2∶0.3。
3.一种三氧化二砷(ATO)口服缓释颗粒的制备方法，其特征在于a、装有4份浓度为10％的三氧化二砷溶液的容器内加入1～4份浓度为0.65％～11.8％的脱乙酰壳聚糖乙酸溶液，然后进行搅拌；b、再向装有前两种混合液的容器中逐渐加入浓度为0.1％的多聚磷酸钠0.2～0.5份，用磁力搅拌器搅拌；c、将混合液取出在50℃～55℃条件下进行干燥成固体颗粒，即得三氧化二砷口服缓释颗粒。
4.根据权利要求3所述的三氧化二砷(ATO)口服缓释颗粒的制备方法，其特征在于a、向装有4份浓度为10％的三氧化二砷溶液的容器内加入2份浓度为0.65％～11.8％的脱乙酰壳聚糖乙酸溶液然后进行搅拌；b、再向装有前两种混合液的容器中逐渐加入浓度为0.1％的多聚磷酸钠0.3份，用磁力搅拌器搅拌；c、将混合液取出在50℃～55℃条件下进行干燥成固体颗粒，即得三氧化二砷口服缓释颗粒。
全文摘要
三氧化二砷(ATO)口服缓释颗粒及其制备方法，它是一种治疗APL的缓释颗粒及其制备方法。应用ATO静脉给药治疗APL促凋亡时间短、副作用大。本发明按重量计浓度为10％的三氧化二砷溶液∶0.65％～11.8％浓度的脱乙酰壳聚糖乙酸溶液∶0.1％浓度的多聚磷酸钠＝4∶(1～4)∶(0.2～0.5)。制备方法为a.向装有1～4份浓度为10％的三氧化二砷溶液的容器内加入1～4份浓度为0.65％～11.8％的脱乙酰壳聚糖乙酸溶液，然后进行搅拌；b.再向装有前两种混合液的容器中逐渐加入浓度为0.1％的多聚磷酸钠0.2～0.5份，用磁力搅拌器搅拌；c.将混合液取出在50℃～55℃条件下进行干燥成固体颗粒，即得三氧化二砷口服缓释颗粒。本发明可用于APL的门诊巩固治疗及缓解期强化治疗。
文档编号A61P35/02GK1394611SQ02132758
公开日2003年2月5日 申请日期2002年8月10日 优先权日2002年8月10日
发明者周晋, 孟然 申请人:周晋, 孟然