专利名称：山榆酸甘油酯的脂质纳米粒及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物载体，特别涉及一种用于脂溶性药物的山榆酸甘油酯脂质纳米粒及其制备方法。
背景技术：
在药物制剂学领域中，脂溶性药物常存在给药后生物利用度过低和吸收不稳定等缺点，这极大地限制了此类药物在临床上的应用。纳米技术的迅速发展并在药剂学中的应用，明显的改善脂溶性药物给药后的不足。
通常，药剂学中纳米粒的尺寸界定在1～1000纳米之间，主要包括纳米载体和纳米药物两类。纳米载体系指将药物以镶嵌或吸附的方法包载于不同基质材料纳米粒中，如纳米脂质体、聚合物纳米囊、纳米球、聚合物胶束等；纳米药物则是指直接将原料药物加工成的纳米粒。
脂质纳米粒是二十世纪九十年代初兴起纳米载体之一，它采用与生理相容性好的室温下呈固态的类脂材料为载体，其兼具有聚合物纳米粒如聚乳酸(PLA)纳米粒的优点，如可以控制药物的释放、避免药物泄漏等，同时，制备方法简单(如采用高压乳匀机)，适于工业化生产，主要适用于脂溶性药物。脂质纳米粒可以静注给药或口服给药，达到提高生物利用度或靶向的目的。
由于脂质纳米粒为一种具有提高脂溶性药物给药后生物利用度和吸收性的药物载体，因此，研究开发新的脂质纳米粒，已成为药剂学领域的一个热点，也是制药领域所十分期望的。

发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种山榆酸甘油酯的脂质纳米粒，其可以明显的改善脂溶性药物的吸收，并具有被动靶向性，以满足有关部门的需要；本发明再一个需要解决的技术问题是提供上述山榆酸甘油酯的脂质纳米粒的制备方法，以便于工业化生产。
本发明的山榆酸甘油酯的脂质纳米粒为一种组合物，其组分和重量百分比含量包括山榆酸甘油酯 50～60％大豆磷脂 20～30％泊洛沙姆(poloxamer)18820～30％粒径在100～200nm之间。
所说的山榆酸甘油酯，其英文商品名称为compritol 888 ATO，简称ATO，其化学名为山榆酸甘油酯。
可采用市售产品，为主要的载体材料；所说的大豆磷脂为一种从大豆中提取的卵磷脂，可采用市售产品，其主要作用是增加药物脂质熔融液的亲和性，为本发明的稳定剂；所说的poloxamer188为混合助悬剂，市售商品名为泊洛沙姆188，其规范的化学名称是聚氧乙烯聚氧丙烯醚，即α-氢-ω-羟聚(氧乙烯)a-聚(氧丙烯)b-聚(氧乙烯)a嵌段共聚物，可采用上海浦力膜制剂辅料科技合作公司生产的型号为Pluronic F68，其分子式为HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH。
本发明的山榆酸甘油酯的脂质纳米粒，优选的组分和重量百分比含量包括山榆酸甘油酯30～50％大豆磷脂20～40％poloxamer18820～40％本发明还涉及含有上述组合物的水分散体系，其中，所说的组合物的含量为30～70mg/ml，优选50mg/ml。
本发明的山榆酸甘油酯的脂质纳米粒的制备方法包括如下步骤(1)将所说的ATO、大豆磷脂溶解于60～90℃热的有机溶剂中，优选85℃，持续加热，挥去有机溶剂，于-10～0℃中冷冻1～5小时；所说的有机溶剂包括无水乙醇。
(2)将poloxamer188分散于水中，形成均匀的水相备用，优选的浓度为1～100mg/ml；(3)将步骤(1)制备所得的固体和步骤(2)所得的水相在0～10℃，优选3～5℃混合、研磨，至粒径100μm以下，形成均匀的微粒水分散体系；(4)将步骤(3)所得的水分散体在700～1800bar的压力下高压匀化，迅速冷至室温，即可获得含有100～200nm的脂质纳米粒的水分散体。
(5)将步骤(4)获得的水分散体在-25～-30℃的条件下冷冻干燥，即可获得脂质纳米粒。
本发明的山榆酸甘油酯的脂质纳米粒可将脂溶性药物以镶嵌的方法包载，得到的成品可直接应用于临床，或者采用本领域公认的方法制备成片剂、丸剂、胶囊、软胶囊和粉剂等服用。本发明为100～200nm纳米粒的脂溶性药物药物的载体，载药后，具有被动靶向性，进入循环系统后，通常迅速被单核吞噬细胞系统摄取而从血流中清除，从而使其药物富集在网状内皮系统的分布丰富的器官中，如肝、脾等。另外，通过控制纳米粒粒径或改变纳米粒表面特性等方法，可以使药物富集于肺部和脑等器官，大大提高了脂溶性药物给药后的生物利用度和吸收稳定性，明显的改善脂溶性药物给药后的不足。


图1为本发明的山榆酸甘油酯的脂质纳米粒的电镜照片。
图2为粒径分布图。
具体实施例方式
实施例1(1)取2.0g ATO、1.Sg大豆磷脂，在85℃的水浴中加热，使其溶解于15ml无水乙醇中，持续加热，挥去有机溶剂后，迅速于0℃中冷冻2小时，备用；(2)取1.5g的poloxamer188分散于4℃的100ml水中，形成均匀的水相备用；(3)将(1)制备所得的固体和(2)所得的4℃的水相混合、研磨(研钵、匀浆器)，至粒径100μm以下(过180目筛)，形成均匀的微粒水分散体系；(4)将(3)所得的水分散体在室温、700bar的压力(采用GEA公司生产的Niro Soavi高压匀质机)高压匀化循环5次(3分钟)，水分散体用冰浴冷至10℃后，再循环迅速5次(3分钟)，迅速冷至室温，即可制得100ml粒径为100～200nm的脂质纳米粒的水分散体系；(5)将步骤(4)的水分散体系采用常规的方法冷冻干燥，即可获得脂质纳米粒。其电镜照片见图1，其粒径分布见图2。
实施例2采用实施例1相同的方法进行制备，ATO的加入量为1.0g、大豆磷脂为2.5g，poloxamer188为1.5g。
实施例3采用实施例1相同的方法进行制备，ATO的加入量为3.0g、大豆磷脂为0.5g，poloxamer188为1.5g。
实施例4采用实施例1相同的方法进行制备，ATO的加入量为2.0g、大豆磷脂为1.0g，poloxamer188为2.0g。
实施例5采用实施例1相同的方法，在步骤(1)中加入120mg五味子素，可获得载有脂溶性药物的山榆酸甘油酯的脂质纳米粒。
权利要求
1.一种山榆酸甘油酯的脂质纳米粒，其特征在于，组分和重量百分比含量包括山榆酸甘油酯20～60％大豆磷脂20～30％poloxamer18820～30％。
2.根据权利要求1所述的山榆酸甘油酯的脂质纳米粒，其特征在于，优选的组分和重量百分比含量包括山榆酸甘油酯20～60％大豆磷脂20～30％poloxamer18820～30％。
3.一种含有权利要求1或2所述的山榆酸甘油酯的脂质纳米粒的水分散体系。
4.根据权利要求3所述的山榆酸甘油酯的脂质纳米粒的水分散体系，其特征在于，其中，山榆酸甘油酯的脂质纳米粒的含量为30～70mg/ml。
5.根据权利要求3所述的山榆酸甘油酯的脂质纳米粒的水分散体系制备方法，其特征在于，包括如下步骤(1)将所说的山榆酸甘油酯、大豆磷脂溶解于有机溶剂中，加热挥去有机溶剂，冷冻；(2)将poloxamer188分散于水中，形成均匀的水相备用，优选的浓度为1～100mg/ml；(3)将步骤(1)制备所得的固体和步骤(2)所得的水相在混合、研磨，形成均匀的微粒水分散体系；(4)将步骤(3)所得的水分散体在700～1800bar的压力下匀化，冷至室温，即可获得含有100～200nm的脂质纳米粒的水分散体。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，将所说的山榆酸甘油酯、大豆磷脂溶解于有机溶剂中，加热挥去有机溶剂，于-10～0℃中冷冻。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所说的有机溶剂包括无水乙醇。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，将poloxamer188分散于水中形成浓度为1～100mg/ml均匀的水相。
9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，将步骤(3)所得的水分散体匀化后，迅速冷至室温。
全文摘要
本发明公开了一种脂溶性药物脂质纳米粒的制备技术，以ATO和大豆磷脂为混合载体材料，poloxamer188为助悬剂，采用溶剂－熔融法和高压乳匀相结合的方法，使药物包载于脂质纳米粒中，形成均匀的水分散体，纳米粒径为100～200nm。本发明可将脂溶性药物以镶嵌的方法包载，得到的成品可直接应用于临床，或者采用本领域公知的方法制备成片剂、丸剂、胶囊、软胶囊和粉剂等服用，具有被动靶向性，进入循环系统后，通常迅速被单核吞噬细胞系统摄取而从血流中清除，从而使其药物富集在网状内皮系统的分布丰富的器官中，大大提高了脂溶性药物给药后的生物利用度和吸收稳定性，明显的改善脂溶性药物给药后的不足。
文档编号A61K47/14GK1493361SQ0315066
公开日2004年5月5日 申请日期2003年8月29日 优先权日2003年8月29日
发明者奉建芳, 何军, 陆伟根 申请人:上海医药工业研究院