专利名称：微粒包衣制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种制剂，其是以2- (3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(以下，有时标记为“化合物I ”)为有效成分的口腔内速崩性片剂，其在口腔内、咽部基本不造成刺激感，且在高温高湿度条件下保存也维持良好的溶出性。具体而言，涉及含有下述粒子的口腔内速崩性片剂，该粒子是将化合物I用含有甲基丙烯酸共聚物的层被覆，并将所得粒子进一步用水溶性糖类进行包衣而得到的粒子。
背景技术：
由于口腔内速崩性片剂在口腔内迅速崩解，因而作为改善药物的服用容易度来提高患者顺应性的剂型而受到关注，已知有各种各样的口腔内速崩性片剂。口腔内的迅速崩解在来源于药物的苦味等味觉方面有负作用，因而常常在苦味等的遮蔽方面存在问题。已知有各种各样的口腔内速崩性片剂的口腔内苦味等的遮蔽技术，例如有将薄荷醇与甜味剂组合进行配合的方法(专利文献I)、将精油与高甜度甜味剂组合进行配合的方法(专利文献2)、将乳酸钙作为遮蔽剂进行配合的方法(专利文献3)等。此外，还有利用缓释性高分子、胃溶性高分子或肠溶性高分子，包衣于药物本身或含有药物的颗粒的方法等(专利文献4)。另一方面，化合物I制成口腔内速崩性片剂的情况下，有可能在口腔或者咽部残留来源于化合物I的独特的刺激感。但是，对化合物I应用上述苦味等的遮蔽技术时，对于专利文献I 3那样的配合甜味剂或者乳酸钙等的遮蔽剂的方法，遮蔽并不充分。此外，专利文献4的对缓释性高分子或胃溶性高分子进行包衣的方法中，通过使包衣量增大，可以充分地遮蔽药物的刺激，但化合物I从制剂中的溶出被极端地抑制，有可能影响药效。此外，对肠溶性高分子进行包衣的方法(专利文献5)中，显示良好的遮蔽性，也未确认到对化合物I从制剂溶出的影响，但保存后、特别在高温高湿度条件下保存后，可知有化合物I从制剂的溶出性不良、或者制剂在口腔内的崩解性不良的问题。需要说明的是，虽然专利文献6中公开了将经含有甲基丙烯酸共聚物的肠溶性高分子被覆的粒子进一步用水溶性糖醇被覆的技术，但有效成分被限定为对酸不稳定的苯并咪唑系化合物或其盐，并且水溶性糖醇被覆的效果是提高口腔内速崩性片剂的硬度。现有技术文献 专利文献
专利文献I :日本特开2000-159691号公报 专利文献2 :日本特开2001-072578号公报 专利文献3 :日本特开2008-094837号公报 专利文献4 :日本特开2005-060309号公报 专利文献5 :日本特开2005-023058号公报 专利文献6 :日本特开2000-281564号公报
发明内容
发明要解决的技术问题
本发明的目的在于提供一种制剂，其为以化合物I为有效成分的口腔内速崩性片剂，其在口腔内、咽部基本不造成刺激感，并且在高温高湿度条件下保存也维持良好的溶出性、口腔内速崩性。用于解决技术问题的方法
鉴于上述课题，本发明人进行了深入研究，结果发现一种以化合物I为有效成分的口腔内速崩性片剂，通过制为含有下述粒子的制剂，该粒子是将化合物I用含有甲基丙烯酸共聚物的成分被覆，进而将所得粒子用水溶性糖类进行包衣而得到的粒子，从而在口腔内、咽部基本不造成刺激感，并且在高温高湿度条件下保存也维持良好的溶出性、口腔内崩解性。 S卩，本发明是含有下述粒子的口腔内速崩性片剂，该粒子是将含有2- (3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的芯粒子用含有甲基丙烯酸共聚物的层被覆，进而用含有水溶性糖类的层进行包衣而得到的粒子。发明效果
根据本发明，提供一种以化合物I为有效成分的服用性优异的口腔内速崩性片剂，其在口腔内、咽部基本不造成刺激感，并且在高温高湿度条件下保存也维持良好的溶出性、口腔内速崩性。


[图I]为表示比较例I的片剂的初始值和40°C/75%RH敞口保存后的溶出性的图。[图2]为表示实施例I的片剂的初始值和40°C/75%RH敞口保存后的溶出性的图。[图3]为表示实施例2的片剂的初始值和40°C/75%RH敞口保存后的溶出性的图。[图4]为表示参考例的片剂的初始值和40°C/75%RH敞口保存后的溶出性的图。
具体实施例方式本发明为含有下述粒子的口腔内速崩性片剂，该粒子是将含有化合物I的芯粒子用含有甲基丙烯酸共聚物的层被覆，进而用含有水溶性糖类的层进行包衣而得到的粒子。本发明中，口腔内速崩性片剂意指仅通过口腔内的唾液、或通过摄取少量的水，SP可在优选30秒以内，在口腔内崩解而服用的片剂。当然，口腔内速崩性只要充分达到目的即可，不需要拘泥于该绝对值。对于本发明的口腔内崩解片剂，作为实用性的硬度，优选为29N以上，进一步优选为49N以上。对于本发明片剂的优选的溶出性,使用pH6. O的Mcllvaine缓冲液,通过日本药典桨法每分钟50转进行评价的60分钟后的溶出率为80%以上。若低于该值，则无法与保证药效的化合物I的制剂在溶出性方面获得同等性，有可能影响药效。本发明的口腔内速崩性片剂含有下述粒子，该粒子是将含有化合物I的芯粒子用含有甲基丙烯酸共聚物的被覆层被覆、进而用水溶性糖类进行包衣而得到的粒子(以下，有时将该粒子标记为“含化合物I的粒子”)。相对于片剂总体，优选的化合物I的含量为5 25重量％。具体而言，可以列举出，例如含有IOmg或者20mg化合物I的125mg的片剂、含有40mg化合物I的250mg的片齐U。若含量较其多，则有时遮蔽性、口腔内速崩性变得不良，进而制造性、稳定性变差。本发明中的芯粒子除了化合物I之外，还可以含有轻质无水硅酸、滑石、或硬脂酸或其金属盐等流化剂(fluidizer)。本发明中的芯粒子的粒径受到化合物I的粒径、流化剂的有无、种类等的影响，作为通过激光衍射法测定时的中值粒径，通常为I 50 μ m,优选为3 30 μ m。本发明中的芯粒子用以甲基丙烯酸共聚物为主要成分的层进行被覆。作为甲基丙烯酸共聚物，没有特别限定，可以列举出甲基丙烯酸共聚物LD(例如，商品名才4 K 7 ￥
卜L30D55、工术二”社制)、甲基丙烯酸共聚物L(例如，商品名才^ K 7 ￥ 卜L100、二术二”社制)、甲基丙烯酸共聚物S (例如，商品名才4 K 7 ￥ 卜S100、工术二夕社 制)等。若将与甲基丙烯酸共聚物同样作为的肠溶性高分子的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物应用于化合物I，则溶出性、口腔内速崩性变得不良，所以不优选，此外相同程度的遮蔽性所需要的量变多，故不优选。对于以往为了遮蔽苦味等而使用的乙基纤维素，若应用于化合物I，则溶出性、口腔内速崩性变得不良，故不优选。优选的甲基丙烯酸共聚物的含量相对于被覆层为50 99重量％，特别优选为80 95重量％。含有甲基丙烯酸共聚物的被覆层中，可以含有在肠溶性制剂的被覆剂、遮蔽苦味的被覆剂中所通常添加的添加剂。具体而言，可以列举出聚乙二醇、丙二醇、三醋精、柠檬酸三乙酯等增塑剂、滑石、硬脂酸或其金属盐等防黏剂(anti-adhesive)、聚山梨醇酯80、轻丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇等透水性控制剂。增塑剂的添加量根据其种类而不同，相对于被覆层总体，通常为I 30重量％，优选为I 20重量％。若超过20重量％，则保存后、特别是在高湿度/高温条件下保存后，有时溶出性变得不良。若小于I重量％，则作为增塑剂的作用不充分。含有甲基丙烯酸共聚物的被覆层的相对于芯粒子的含量(包衣率)受化合物I的含量、粒径等的影响，通常为O 60重量％，优选为30 60重量％。若为20重量％以下，则有时遮蔽性不充分，若为70重量％以上，则有时溶出性变得不良。在使用将含有甲基丙烯酸共聚物的被覆层进一步用水溶性多糖类进行包衣而得到的含化合物I的粒子而制备的制剂中，水溶性糖类只要是在下述药物制剂中使用的水溶性糖类就没有特别限制，其中将该制剂在40°C /75%RH敞口条件下保存2周时间后，通过日本药典桨法每分钟50转(试验液pH6. OMcllvaine缓冲液)进行评价的溶出试验中，10分钟后的化合物I的溶出率为70%以上，所述水溶性糖类优选为赤藓糖醇或山梨糖醇以外的物质，例如，可以使用选自甘露醇、木糖醇、乳糖醇、异麦芽糖醇、帕拉金糖、麦芽糖醇、海藻糖、乳糖、蔗糖、葡萄糖、寡糖、果糖、和麦芽糖中的I种或2种以上。特别优选甘露醇。进行包衣的水溶性糖类的含量受到所使用的水溶性糖类的种类、化合物I的含量等的影响，相对于用含有甲基丙烯酸共聚物的层被覆的含化合物I的粒子，通常为I 30重量％，优选为5 20重量％。若小于1%，则保存后、特别是在高温/高湿度条件(例如40°C、相对湿度75%)下进行保存时，化合物I从制剂的溶出或者制剂在口腔内的崩解性变得不良。若超过30重量％，则制剂会大型化，故不优选。包衣层中可以在不影响溶出性、崩解性的范围内含有添加于被覆层中的通常的添加剂。具体而言，可以列举出聚乙二醇、丙二醇、三醋精、柠檬酸三乙酯等增塑剂、滑石、硬脂酸或其金属盐等防黏剂(anti-adhesive)、聚山梨醇酯80、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇等透水性控制剂。相对于水溶性糖类，这些添加剂的含量通常分别为30重量％以下，总体为50重量％以下。含化合物I的粒子可以使用通常的微粒包衣装置或具有部分改变的微粒包衣装置，没有困难地进行制造。例如，可以通过将化合物I与流化剂一起投入微粒包衣装置中，喷雾含有甲基丙烯酸共聚物的分散液，接着喷雾水溶性糖类溶液来制备。本发明的口腔内速崩性片剂可以通过替代通常的口腔内速崩性片剂技术的有效成分粒子而使用含化合物I的粒子，从而使用通常的制造机器或具有部分改变的制造机器，没有困难地进行制造。 作为适用于本发明的口腔内速崩性片剂的优选的口腔内速崩性片剂技术，可以列举出日本特表2009-515871号公报中公开的技术。具体而言，是将含有甘露醇等赋形剂、轻质无水硅酸等流化剂和交联聚乙烯吡咯烷酮等崩解剂的粒子，用交联聚乙烯吡咯烷酮等崩解剂被覆，并将所得颗粒、与含化合物I的粒子、以及根据需要的硬脂酸钙等润滑剂一起进行压缩成形而得到的片剂。
实施例〔比较例I〕(甲基丙烯酸共聚物被覆遮蔽。无包衣。)
在纯水650. 2g中加入聚乙二醇6000 (日油、商品名；聚乙二醇6000P)12. 6g，使其溶解后，加入甲基丙烯酸共聚物LD (工术二 ^社、商品名；才4 K 7 ￥ 卜L30D55) 420. Og,充分搅拌，制备包衣分散液。将化合物I 300g和轻质无水硅酸(7 α彳 > 卜产业)15g投入微粒包衣造粒装置(^、MP-OISFP)中，喷雾上述包衣分散液，获得含化合物I的粒子。将D-甘露醇(三菱商事7 — K今” )870g、轻质无水硅酸(7 口 4 >卜产业)40g、交联聚乙烯吡咯烷酮(ISP)45g投入流化床造粒机々P 'y ^、MP-01)中，喷雾纯水，获得颗粒。在该颗粒中投入交联聚乙烯吡咯烷酮45g，进行粉末包衣，制备崩解剂被覆颗粒。在崩解剂被覆颗粒112. 47g中加入含化合物I的粒子35. 28g和硬脂酸钙(日油)
2.25g混合后，使用旋转式压片机(畑铁工所、HT-AP6SS-U)进行压缩成型，制备片剂。成型条件为片剂重量250mg,使用Φ 8mm具有割线的平冲(Flat punch with a cleavage line),以硬度达到约78. 5N的方式进行压片。〔比较例2〕(羟丙甲纤维素被覆遮蔽。无包衣。)
在纯水1900g中加入轻丙甲纤维素(信越化学工业、商品名；Tc-5R) IOOg溶解后，力口入轻质无水硅酸(日本7 二口 商品名；τ 二口 200) 15g，充分搅拌，制备包衣分散液。以下，通过与比较例I相同的方法制备含化合物I的粒子，接着混合崩解剂被覆颗粒、硬脂酸钙(日油)，进行压片，制备片剂。〔比较例3〕(甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物被覆遮蔽。无包衣。)
在纯水900g中加入聚山梨醇酯80 (和光纯药工业)40g、羧甲基纤维素钠(第一工业制药、商品名；七口欠' > PR_S)20g、轻质无水硅酸(日本7工口夕卟、商品名工口夕卟200)40g、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物(工术二”社、商品名；才^ K 7 ￥ 卜RL30D) 600g，充分搅拌，制备包衣分散液。以下，通过与比较例I相同的方法制备含化合物I的粒子，接着混合崩解剂被覆颗粒、硬脂酸钙(日本油脂)，进行压片，制备片剂。〔比较例4〕(矫味剂遮蔽)
在比较例I的崩解剂被覆颗粒122. 85g中加入化合物I 24g、阿斯巴甜(味之素)0. 75g、
I-薄荷醇(铃木薄荷)O. 15g和硬脂酸钙(日本油脂)2. 25g混合后，通过与比较例I相同的方法进行压片，制备片剂。〔试验例I〕
对比较例I 4的片剂，作为刚制造后的初始值，评价口腔内崩解时间和遮蔽性。评价方法通过2名健康的成人男性来进行，将片剂放置在舌上，按照以下所示的基准评价对崩解后的主药的刺激的遮蔽性。其结果示于表I。
O :明显具有遮蔽效果，完全感觉不到刺激 I:有遮蔽效果，基本感觉不到刺激
2:有遮蔽效果，但感觉到刺激
3:遮蔽效果弱，强烈感觉到刺激(可接受)
4:无遮蔽效果，强烈感觉到刺激(不可接受)。[表 I]
权利要求
1.口腔内速崩性片剂，其含有下述粒子，该粒子是将含有2- (3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的芯粒子用含有甲基丙烯酸共聚物的层被覆，进而用含有水溶性糖类的层进行包衣而得到的粒子，所述水溶性糖类使得在40°C /75%RH敞口条件下保存2周后，通过日本药典桨法每分钟50转(试验液pH6. OMcllvaine缓冲液)进行评价的溶出试验中，10分钟后的2- (3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的溶出率为70%以上。
2.根据权利要求I所述的片剂，其中，水溶性糖类为甘露醇。
3.口腔内速崩性片剂，其是将下述粒子和下述颗粒进行压缩成型而得到的，该粒子是将含有2- (3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的芯粒子用含有甲基丙烯酸共聚物的层被覆，进而用含有水溶性糖类的层进行包衣而得到的粒子；该颗粒是用崩解剂被覆含有崩解剂的粒子而得到的颗粒。
4.根据权利要求3所述的片剂，其中，崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮。
全文摘要
提供一种制剂，其为以2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸为有效成分的口腔内速崩性片剂，其在口腔内、咽部基本不造成刺激感，且在高温高湿度条件下保存也维持良好的溶出性、口腔内崩解性。口腔内速崩性片剂，其含有下述粒子，该粒子是将含有2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的芯粒子用含有甲基丙烯酸共聚物的层被覆，进而用含有水溶性糖类的层进行包衣而得到的粒子，所述水溶性糖类使得在40℃/75%RH敞口条件下保存2周时间后，通过日本药典桨法每分钟50转(试验液pH6.0Mcllvaine缓冲液)进行评价的溶出试验中，10分钟后的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的溶出率为70%以上。
文档编号A61K47/32GK102958522SQ201180033820
公开日2013年3月6日 申请日期2011年7月8日 优先权日2010年7月9日
发明者中村一裕, 小川哲平, 芥川知也 申请人:帝人制药株式会社