专利名称：一种姜黄素与上转换稀土纳米复合物及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及稀土纳米复合材料，特别是涉及一种姜黄素与上转换稀土纳米复合物及其制备方法与应用，属于医药领域。
背景技术：
上转换发光材料是指材料吸收能量较低的光子时却能够发出较高能量的光子的材料。La系稀土金属离子具有独特的上转换性质，其激发光980nm为近红外光，具有很强的组织穿透力，并具有发光稳定、毒性低等优点，可将近红外光转换为红光。上转换稀土纳米颗粒可作为荧光探针，用于生物荧光呈像、荧光检测等医药领域。但稀土金属没有光敏化作用，不会产生光敏化杀肿瘤的效果。光动力治疗是利用光敏剂在特定波长 的光激发下，产生单线态氧，破坏肿瘤的治疗方法。该疗法治疗的特异性高，对正常细胞的损伤小，不会产生化学治疗和放射治疗的毒副作用，因而前途广阔。光敏剂是光动力治疗的关键，早期的光敏剂是血卟啉衍生物，但它具有过敏反应，且光毒反应严重。近来虽然有多种光敏剂研究，但是多为化学合成品，存在一定安全隐患。中药含有光敏成分，因其毒副作用小，有望开发成新型光敏剂。姜黄素是自中药姜黄中分离的抗肿瘤成分，许川山等(中药姜黄素的光谱特性研究.激光杂志，2005，26 (4):86)报道了它的光敏活性。姜黄素光敏波长为425nm，由于其激发波长较短，组织穿透力弱。将上转换稀土与姜黄素采用一定方法结合，可利用相互优势，实现近红外光激发姜黄素，达到深度诊断和治疗肿瘤的目的。虽然目前姜黄素的金属配合物已有研究，但尚无将姜黄素与上转换稀土形成纳米复合物，利用上转换作用实现其光敏激活的报道。

发明内容
本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种稳定的具上转化性质的姜黄素与上转换稀土纳米复合物。本发明的另一目的在于提供上述姜黄素与上转换稀土纳米复合物的制备方法。本发明的再一目的在于提供上述姜黄素与上转换稀土纳米复合物的应用。本发明将姜黄素与上转换稀土形成一种稳定的具上转化性质的复合物。姜黄素具有酚性羟基，可与金属离子直接配位形成复合物，但这种配合物不稳定，易解离。如将姜黄素直接与稀土金属混配，不能实现上转换作用。本发明将稀土金属与姜黄素在一定介质中反应，形成稳定的复合物，且具有上转换性质。本发明的复合物，克服了一般光敏剂的激发波长(在紫外光区或可见光区)对人体组织有损伤和穿透力不深的缺点，而采用组织无损伤和穿透力强的近红外光激发，利用稀土金属的上转换作用，将近红外光转换为姜黄素的激发波长，可以实现深部肿瘤的光动力治疗。本发明的目的通过下述技术方案实现:一种姜黄素与上转换稀土纳米复合物的制备方法，包括以下步骤:
(I)将质量浓度为I 5%稀土盐水溶液按1: 3 10倍体积加入到的分散体系I中，在搅拌下逐渐加入总体积0.5 2倍的含I 5%质量氟化钠或氟化铵的水溶液，然后转移至高压反应釜，在氩气或氮气保护下，加热至160 30(TC，保温3 24h ;离心收集沉淀，乙醇和水交替清洗3 5次后，真空干燥，形成纳米颗粒；所述的分散体系I为含I 5%质量的聚醚亚胺(PEl)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的乙醇或油酸或亚油酸溶液；(2)将含有0.1 I %质量所述纳米颗粒的甲苯或氯仿溶液，按1: 3 10体积比分散于含有0.5 2%质量的姜黄素的分散体系2中，在搅拌下通入氩气或者氮气，升温到200 300°C，反应3 8h，冷却至室温，加乙醇沉淀，沉淀物真空干燥，得到纳米复合物；分所述散体系2为含I 5%质量的聚丙烯酸(PAA)、乙二胺四乙酸(EDTA)的聚乙二醇或二甲基亚砜溶液。进一步地，所述的稀土盐为镧系金属的钇(Y)、镱(Yb)、铒(Er)、铥(Tm)或钦(Ho)的氟酸盐、盐酸盐和硝酸盐中的一种或多种。一种姜黄素与上转换稀土纳米复合物，由上述制备方法制得。权利要求3所述姜黄素与上转换稀土纳米复合物的应用:该复合物与药学上接受的载体或药用赋形剂结合制成用于光动力治疗的药物制剂。所述药学上接受的载体或药用赋形剂为淀粉、纤维素、环状糊精、糖粉、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、硅胶、甘露醇、氧化镁、磷酸氢钙、碳酸钠或硫酸钙。所述光动力治疗的药物制剂可为口服或注射用药剂型的任何一种。所述光动力治疗的药物制剂为该复合物的单方或复方制剂；所述复方制剂为该复合物与至少一种光敏剂的复配，该复合物占复方制剂质量的50-99%。 本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果:(I)本发明的姜黄素与上转换稀土纳米复合物，可在近红外光下激发，组织穿透力深，并具有靶向性好、抗肿瘤活性高的特点。可作为一种新型光敏剂，用于光动力治疗。(2)本发明制备方法工艺简单，反应条件易于控制，适于工业化生产。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。下面实施例中的％为质量百分比。实施例1(I)取 1% YC13、0.5% YbCl3 和 2% HoCl3 水溶液混合物 50mL，加入到 150mL 含 2%PE工的乙醇中，在搅拌下逐渐加入200mL的含3%氟化钠水溶液，然后转移至高压反应釜，氩气保护下加热至160°C，保温24h。离心收集沉淀，乙醇和水交替清洗3次后，真空干燥，形成纳米颗粒3.5g。(2)将含0.1 %上述纳米颗粒的甲苯溶液50mL，加入至150mL含有I %姜黄素和I % PAA的聚乙二醇中，在搅拌下通入氩气，升温到200°C，反应3h，冷却至室温，加乙醇沉淀，沉淀物真空干燥，得到纳米复合物2.6g。姜黄素是从中药姜黄中分离获得的化合物，分离方法参照文献报道(李立，国大亮，朱晓薇，等，姜黄素类物的提取、分离及精制，天津中医药，2010，27 (6) =509-511)。实施例2(I)取 0.5% YF3> I % YbCl3>2% ErF3 和 I % TmF3 水溶液混合物 50mL，加入到 500mL含5% PVP的亚油酸中，在搅拌下逐渐加入250mL的含3%氟化钠水溶液，然后转移至高压反应釜，氩气保护下加热至30(TC，保温16h。离心收集沉淀，乙醇和水交替清洗5次后，真空干燥，形成纳米颗粒10.5g。(2)将含1%上述纳米颗粒的氯仿溶液501^，加入至5001^含有0.5%姜黄素和5% EDTA的聚乙二醇中，在搅拌下通入氩气，升温到300°C，反应8h，冷却至室温，加乙醇沉淀，沉淀物真空干燥，得到纳米复合物2.4g。实施例3(I)取5% Tm(NO3)3水溶液50mL，加入到250mL含3% PVP的油酸中，在搅拌下逐渐加入600mL的含I %氟化铵水溶液，然后转移至高压反应釜，氩气保护下加热至200°C，保温20h。离心收集沉淀，乙醇和水交替清洗4次后，真空干燥，形成纳米颗粒11.5g。(2)将含0.5%上述纳米颗粒的氯仿溶液50mL，加入至500mL含有2 %姜黄素和3% PAA的二甲基亚砜中，在搅拌下通入氩气，升温到250°C，反应5h，冷却至室温，加乙醇沉淀，沉淀物真空干燥，得到纳米复合物8.6g。实施例4实施例1-3制得的产物的荧光性质实验方法:将实施例1-3制得的产物分别于光度仪上检测其激发波长和发射波长的峰值。结果:实施例1-3制得的产物的最大激发波长均为980nm,发射波长为425nm、450nm。其中425nm为稀土上转换光波长和姜黄素的激发波长,450nm为姜黄素的发射峰,这表明近红外光具有激发复合物中姜黄素产生荧光的能力。实施例5实施例1-3制得的产物对肿瘤细胞的生长抑制实验方法:将肿瘤细胞(胃癌RF细胞株和直肠癌LS174T细胞株，浓度为2X 106/ml)，放入无菌的96孔培养平板，每孔加肿瘤细胞悬液50 μ 1，加含15%小牛血清的1640培养液50 μ 1，加实施例1-3制得的产物的lmg/ml的DMF溶液10 μ 1，每组3孔，孔内加等量的生理盐水振荡混匀，然后980nm激光(300mW)照射20min，放入5%的CO2培养箱(37°C )培养24h，加入四唑盐(MTT)磷酸缓冲液，每孔10μ I (每ml含MTT5mg)继续培养4h，然后加二甲基亚砜100μ 1，终止反应。以不进行激光照射的孔为对照，用酶联免疫检测仪，分别于波长570nm, 630nm处测定光密度OD值，计算结果。计算公式:
权利要求
1.一种姜黄素与上转换稀土纳米复合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤: (1)将质量浓度为I 5%稀土盐水溶液按1: 3 10倍体积加入到的分散体系I中，在搅拌下逐渐加入总体积0.5 2倍的含I 5%质量氟化钠或氟化铵的水溶液，然后转移至高压反应爸，在IS气或氮气保护下，加热至160 300°C,保温3 24h ;离心收集沉淀，乙醇和水交替清洗3 5次后，真空干燥，形成纳米颗粒；所述的分散体系I为含I 5%质量的聚醚亚胺、聚乙烯吡咯烷酮的乙醇或油酸或亚油酸溶液； (2)将含有0.1 I %质量所述纳米颗粒的甲苯或氯仿溶液，按1: 3 10体积比分散于含有0.5 2%质量的姜黄素的分散体系2中，在搅拌下通入氩气或者氮气，升温到200 300°C，反应3 8h，冷却至室温，加乙醇沉淀，沉淀物真空干燥，得到纳米复合物；分所述散体系2为含I 5%质量的聚丙烯酸、乙二胺四乙酸的聚乙二醇或二甲基亚砜溶液。
2.根据权利要求1所述姜黄素与上转换稀土纳米复合物的制备方法，其特征在于:所述的稀土盐为镧系金属的钇、镱、铒、铥或钦的氟酸盐、盐酸盐和硝酸盐中的一种或多种。
3.一种姜黄素与上转换稀土纳米复合物，其特征在于其由权利要求1或2所述制备方法制得。
4.权利要求3所述姜黄素与上转换稀土纳米复合物的应用，其特征在于:该复合物与药学上接受的载体或药用赋形剂结合制成用于光动力治疗的药物制剂。
5.根据权利要求4所述姜黄素与上转换稀土纳米复合物的应用，其特征在于:所述药学上接受的载体或药用赋形剂为淀粉、纤维素、环状糊精、糖粉、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、硅胶、甘露醇、氧化镁、磷酸氢钙、碳酸钠或硫酸钙。
6.根据权利要求4所述姜黄素与上转换稀土纳米复合物的应用，其特征在于:所述光动力治疗的药物制剂可为口服或注射用药剂型的任何一种。
7.根据权利要求4所述姜黄素与上`转换稀土纳米复合物的应用，其特征在于:所述光动力治疗的药物制剂为该复合物的单方或复方制剂；所述复方制剂为该复合物与至少一种光敏剂的复配，该复合物占复方制剂质量的50-99%。
全文摘要
本发明公开了一种姜黄素与上转换稀土纳米复合物及其制备方法与应用。该方法先将稀土盐水溶液加入到的分散体系1中，在搅拌下逐渐加入总体积0.5～2倍的含1～5％氟化钠或氟化铵的水溶液，然后转移至高压反应釜，在氩气或氮气保护下，加热至160～300℃，保温3～24h。离心收集沉淀，清洗，真空干燥，形成纳米颗粒。将纳米颗粒的甲苯或氯仿溶液分散于姜黄素的分散体系2中，升温到200～300℃，反应3～8h，冷却至室温，加乙醇沉淀，沉淀物真空干燥，得到纳米复合物。本发明的姜黄素与上转换稀土纳米复合物，可在近红外光下激发，组织穿透力深，并具有靶向性好、抗肿瘤活性高的特点，可作为一种新型光敏剂，用于光动力治疗。
文档编号A61K47/02GK103223169SQ201310115908
公开日2013年7月31日 申请日期2013年4月3日 优先权日2013年4月3日
发明者叶勇, 陈雪兰 申请人:华南理工大学