专利名称：药用粒化组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于制药工艺领域，更确切地说是关于易于压片的、含有水溶性的不能或不易压片的结晶形药物的新的粒化组合物及其制备方法。
供制片用并含有水溶性的不能或不易压片的结晶形药物的粒化组合物是已知的，其中辅料的含量达到40-90%(EP342106，EP 108218)。
在上述组合物中，辅助成分含量很高，降低了药效成分的生物利用度，也改变了药物的动力学，此外，在制片组合物中加入大量辅料又导致额外的动力和物资消耗。
制备粒化药物组合物的方法是已知的(Remington′s Pharmaceutical sciences，17th Edition，1985，Mack Publiching company，Easton Pennsylvania，P.1610-1612)。根据上述方法，药用粒化组合物的制备是将药物粉末在沸腾床中，用粘合剂溶液制成颗粒，干燥，然后喷洒润滑剂。但是此法对含有水溶性的、不能或不易压片的结晶形药物成分，在辅料含量极低时不能制成粒化组合物。
本申请的粒化组合物及其制备方法是新的，文献中未曾报导过。
发明的任务是创制新的、易于压片并含有水溶性的不能或不易压片的结晶形药物成分，而辅料含量极少的粒化组合物及其制备方法。
上述任务完成如下，根据发明，本申请的粒化组合物含有下列组分a)药用有效物质，占混合物总重的96.0至98.0%(重量);
)可作药用的粘合剂，有效量为0.5-2.0%(重量)B)可作药用的润滑剂，有效量为0.5-1.0%(重量))水，有效量为1-3%(重量)。
本申请的粒化组合物含有最少量的辅料，这样可保证活性药物成分有最大的生物利用度和最佳的药物动力学。此外，本申请的粒化组合物能压出具有所需强度的好的片剂，溶解时间可以调节，这样可防止药物活性成分的局部刺激作用。
根据发明，本申请的粒化组合物的制备方法包括下列步骤a)用水或药物的浓水溶液将药物粉末预制成颗粒，大部分药物粉末的粒度最好不大于0.3毫米，将药物粉末预制成颗粒最好是在沸腾床中进行。
b)预制成的药物颗粒再用粘合剂的水溶液或粘合剂的有机溶剂溶液或者粘合剂的水和有机溶剂的混合溶液在沸腾床中进一步制粒。
B)干燥制得的颗粒，最好干燥至颗粒的含水量为1-3%(重量)P)以润滑剂喷洒干燥颗粒。
本申请的粒化组合物的制备方法，由于改变了颗粒的形状和结构，就提高了颗粒的可塑性，并降低了由该颗粒制成的片剂的成本。
药物成分(甘氨酸，甘露糖醇，组氨酸)，粘合成分聚乙烯吡咯烷酮，有机溶剂及水要符合苏联药典对质量的要求，粘合成分为淀粉，纤维素醚及润滑成分为硬脂酸及其盐要符合苏联技术标准文件的要求。
药物成分含基质在99%以上，大部分药物成分粉末的粒度最好不大于0.3毫米，这样得到的片剂表面光滑均匀，符合于苏联药典，Ⅺ，卷2，154-155页对片剂外观的要求。
可以采用任何可作药用的粘合剂作为粘合成分，如甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，乙基纤维素，乙酰邻苯二甲酰纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉，糖，天然树胶，明胶，糊精，紫胶，果胶，藻酸衍生物，聚氨基葡糖。
最好是用纤维素醚，淀粉和聚乙烯吡咯烷酮，因为它们无毒且广泛用于制药工业。
本申请的组合物中粘合剂的用量决定了片剂的溶出时间，按组合物总重计，用量为0.5%至2%(重量)。
可采用任何作药用的润滑剂，如硬脂酸及其盐，聚乙二醇，氢化植物油，滑石粉，十二烷基硫酸钠或由它们合理组合而成的混合物作为润滑成分。
最好是用使水溶性药物成分颗粒表面疏水化的硬脂酸，硬脂酸钙或硬脂酸镁，润滑剂用量为组合物总量的0.5%至1.0%(重量)。
为了能直接压片本申请组合物还含有所需的水分，其含量为组合物总量的1%到3%。
这样，根据发明，本申请组合物所含上述各成分之比如下，按组合物总重计表 1成分 容许量,%重量药物 96.0-98.0粘合剂 0.5-2.0润滑剂 0.5-1.0水 1.0-3.0本申请组合物的最佳组成，取决于在各具体情况下药物成分的性质和片剂的溶出时间。
本申请的粒化组合物可直接压片，片剂的硬度为13至138牛顿，溶出时间为1至55分钟。
根据本发明，本申请组合物的制备方法如下药物粉末预先进行制粒，为了使水能均匀分布在药物成分上并使此过程加快，粉末预制成粒最好在沸腾床中进行。
为此，将计算量的药物粉末放在沸腾床制粒机中，以水或药物的浓水溶液湿润，将得到的颗粒干燥至水分含量为3%至5%。在此同一制粒机中，再以粘合剂的水溶液或有机溶剂溶液或水和有机溶剂的混合溶剂的溶液再一次粒化，得到的颗粒进行干燥，为保证颗粒的最佳可塑性，最好干燥至剩余水分量为1%-3%(重量)然后从沸腾床中取出颗粒，用孔径为0.5毫米的筛子过筛，在搅拌机中喷洒润滑剂。
药物粉末的成粒预制也可在湿法粒化成粒机中进行，为此将计算量的药粉放在湿法粒化成粒机中，用水或药物的浓水溶液润湿并仔细搅拌，然后从制粒机中取出制粒的软材，用孔径为1毫米的筛擦成颗粒，干燥至剩余水分重为3%-5%，经过干燥的颗粒再用孔径为0.5毫米的筛擦成小粒，装入沸腾床中，用上述类似方法进行以后过程的操作。
最后得到的粒化组合物可直接压片，即无须再加任何辅剂即可在不同压力下压片，压力以兆帕为单位98兆帕，196兆帕和294兆帕。
片的硬度用Erweka Tablet Hardness Tester测定，以力的国际单位牛顿，N，表示为了评价片剂的溶出时间，采用了T100%作为指标，表示药物成分完全溶于溶液中所需的时间，以分钟表示，T100%的测定是按苏联药典Ⅺ，卷2，159-160页进行的。
为了评价片剂的抗磨强度，用在试验过程中损失的重量作为指标，以百分率表示，片剂抗磨强度的测定是按苏联药典Ⅺ，卷2，157-158页进行的，用本申请组合物制出的片剂直径为9毫米，重300毫克。
本发明可用下列实例予以说明。
实例1292.5克甘氨酸粉末，其大部分粒度不大于0.2毫米，置于沸腾床干燥器(Aeromatic AG，Model STREA-1)中，用水100毫升制粒，得到的颗粒干燥至残余水分重为5%(重量)，然后在同一机器中，用150毫升2%的甲基纤维素M-100的水溶液继续制粒，得到的颗粒干燥至剩余水分重为1%，自沸腾床中取出，用孔径为0.5毫米的筛子过筛，在立方形搅拌机(Erweka Model KB20/UG)中喷洒1.5克硬脂酸镁。
最后得到的粒化组合物含上述成分的比例如下，以组合物的总重计算表 2成分 重量%甘氨酸 97.5甲基纤维素 1.0
硬脂酸镁 0.5水 1.0粒化混合物用偏心式压片机(Erwerka，Model EKO)直接压片，所得片剂的物理性质列在表3中。
表3
实例2292.5克甘氨酸粉末，其大部分的粒度不大于0.5毫米，置于实验室用湿法制粒搅拌机(Erweka，Model SW1/S)中，用90毫升水制粒，所得软材转移至湿法制粒机(Erweka，Model FGS)中，用孔径为1毫米的筛子擦成颗粒，在烤箱(B & T“Stabilec”Oven，Model322/0205)中60℃干燥至剩余水分为5%(重量)，所得颗粒放于沸腾床干燥器(Aeromatic AG，Model STREA-1)中，以300毫升1%甲基纤维素M-100的水溶液制粒，以下的操作按实例1所述方法进行。
最后得到的粒化组合物的组成如表2所示粒化组合物用偏心式压片机(Erweka，Nodel EKO)直接压片，所得片剂的物理性质列于表4中。
表4
实例3276克甘氨酸粉末，其大部分的粒度不大于0.2毫米，置于实验室用湿法制粒搅拌机(Erweka，Model SW1/S)中用90克20%甘氨酸的水溶液制粒，往下的操作按实例2所述方法进行，但有一点例外，用300毫升0.5%的甲基纤维素M-100的水溶液，将预制颗粒在沸腾床中进一步粒化。
最后得到的粒化组合物所含组分的比例如下，以组合物的总重计算表 5组分 重量%甘氨酸 98.0甲基纤维素 0.5硬脂酸镁 0.5水 1.0粒化组合物用偏心式压片机(Erweka，Model EKO)直接压片，所得片剂的物理性质列于表6中。
表6
实例4292.5克 D-甘露糖醇(Chemapol公司)粉末，其大部分的粒度不大于0.2毫米，置于实验室用湿法制粒搅拌机(Erweka，Model SW1/S)中，用100毫升水制粒，往下的操作按实例2所述方法进行，但有一点例外，即用150毫升1%的淀粉糊水溶液在将甘露糖醇的预制颗粒在沸腾床中进行进一步粒化，然后将颗粒干燥至剩余水分重1.5%，用硬脂酸钙作为润滑剂。
最后得到的粒化组合物所含组分的比例如下，以组合物的总重计算表 7组分 重量%甘露糖醇 97.5淀粉 0.5硬脂酸钙 0.5水 1.5粒化组合物用偏心式压片机(Erweka，Model EKO)直接压片，所得片剂的物理性质列于表8中。
表8
实例5280.5克 D-甘露糖醇(Chemapol公司)粉末，其大部分的粒度不大于0.3毫米，置于沸腾床干燥器(Aerom-atic AG，Model STREA-1)中，用75克10%的甘露糖醇水溶液制粒，往下的操作同实例1所述，但有一点除外，即所得甘露糖醇的预制颗粒用300毫升2%羧甲基纤维素钠的混合溶液进行进一步粒化，混合溶液溶剂的组成是水∶乙醇∶丙酮重量比为5∶4∶1，用3克硬脂酸作为润滑剂。
最后得到的粒化组合物组分的比例如下，以组合物总重计算表 9
成分 重量%甘露糖醇 96.0羧甲基纤维素钠 2.0硬脂酸 1.0水 1.0粒化组合物用偏心式压片机(Erweka，Model EKO)直接压片，所得片剂的物理常数列在表10中。
表10
实例6288克 L-组氨酸盐酸盐(Sigma公司)粉末，大部分的粒度不大于0.3毫米，放入沸腾床干燥器(AeromaticAG，Model STREA-1)中，用75克10%组氨酸的水溶液制粒，往下的操作为实例1所述进行，但有一点除外，即所得组氨酸的预制颗粒进一步粒化是用300毫升分子量为12600±2700的聚乙烯吡咯烷酮的0.5%的乙醇溶液进行的，然后将颗粒干燥至剩余水分恒重为3%，用1克硬脂酸钙和0.5克硬脂酸作润滑剂。
最后得到的粒化组合物所含组分的比例如下，以组合物总重计算表 11成分 重量%组氨酸 96.00聚乙烯吡咯烷酮 0.50硬脂酸钙 0.33硬脂酸 0.17水 3.00粒化组合物用偏心式压片机(Erewka，Model EKO)直接压片，所得片剂的物理性质列在表12中。
表12
本申请的粒化组合物及其制备方法，在用不能压片或不易压片的水溶液结晶形药物制备颗粒及片制的生产工艺中得到应用。
权利要求
1.药用粒化组合物，其中含有水溶性的不能压片或难压片的结晶形药物，药用粘合剂，润滑剂和水，其特征在于所含各成分含有以下比例，%(重量)如下药物96.0-98.0粘合剂 0.5-2.0润滑剂 0.5-1.0水 1.0-3.0
2.权利要求1的组合物，其特征在于它含有溶于水或有机溶剂或水和有机溶剂混合液中的纤维素醚作为粘合剂。
3.权利要求1的组合物，其特征在于它含有淀粉作粘合剂。
4.权利要求1的组合物，其特征在于它含有分子量为12600±2700的聚乙烯吡咯烷酮作粘合剂。
5.权利要求1的组合物，其特征在于它含有硬脂酸或其可药用的盐或二者的混合物作润滑剂。
6.制备权利要求1所述的药用粒化组合物的方法，该方法包括用粘合剂的水或有机溶剂或水和有机溶剂混合液的溶液在沸腾床中将药物进行粒化，得到的颗粒进行干燥并喷洒润滑剂，其特征在于将药物粉末用水或药物的浓水溶液预制成粒。
7.权利要求6所述方法，其特征在于得到的颗粒干燥至所含水分重量为1-3%。
8.权利要求6和7所述的方法，其特征在于药物粉末的粒化预制是在沸腾床中进行的。
9.权利要求6至8所述的方法，其特征在于预制粒化所用的药物粉末，其大部分颗粒的粒度不大于0.3毫米。
全文摘要
用于直接压片的粒化组合物，它含有不能或难于压片的水溶性结晶形药物、粘合剂、润滑剂和水，其药用有效成分的含量达98％(重量)。用此组合物压制的片剂硬度大，溶出时间可以调节。制备上述混合物的方法是将药物粉末用水或药物的水溶液预制成粒，所得颗粒再用粘合剂的溶液进一步粒化、干燥，喷洒润滑剂。
文档编号A61K9/20GK1075426SQ9310030
公开日1993年8月25日 申请日期1993年1月9日 优先权日1992年1月10日
发明者A·E·道布拉特沃拉斯基, Y·A·拉日布特内克, G·N·呼卡, I·A·考米萨劳娃 申请人:A·E·道布拉特沃拉斯基, Y·A·拉日布特内克, G·N·呼卡, I·A·考米萨劳娃