专利名称：炎琥宁的制备方法、炎琥宁制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及炎琥宁的制备方法、其制剂及其制备方法。
背景技术：
炎琥宁学名为14-脱氢-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯钾钠盐或其水合物，炎琥宁及其注射液在2002年国家药品标准中均有收录。目前炎琥宁的制备方法公开在中国专利申请CN1557812，名称穿心莲内酯琥珀酸半酯钠钾盐及其制剂的发明专利中。按照该专利的内容，其制备方法为主要为取处方量的穿琥宁，加20％的注射用水配成混悬液；取处方量的NaHCO3，加注射用水配成2-4％NaHCO3溶液6500ml；将上述混悬液的温度控制在35±5℃，并在通N2下不断搅拌，缓慢加入2-4％NaHCO3，使其溶解至澄明，用NaHCO3溶液调pH至6.5-7.5范围内，加活性炭脱色后过滤，澄明度合格后，灌装，灭菌。其中的穿琥宁主要成分为14-脱氢-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯单钾盐。
该制备方法直接采用穿琥宁为原料，且与碱反应后的反应液直接加注射用水定容而成为注射液，难以控制反应的进行，产品不稳定，影响最终产品的质量。
此外，现有技术中，穿琥宁的制备方法主要公开在《中草药通讯》1978年第8期，P1-6页的文章“脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单甲盐及其注射液的研究”中。该文章公开的方法包括反应、析晶与洗涤、制盐和母液处理四个步骤，具体过程为1.反应穿心莲内酯300克，琥珀酸酐300克，无水亚硫酸钠6克，置反应瓶中，混匀，加吡啶240ml，安上回流装置和干燥管，及时抽至真空度520mmHg。将回流装置移入沸水浴中进行反应，振摇混匀，逐渐调真空度至620mmHg，反应2小时，冷后去真空。
2.析晶与洗涤按穿心莲内酯投料量计，以20倍蒸馏水(W/V)逐渐加入反应产物中，充分搅拌至全部固化和析晶疏散为止，减压过滤，粗晶以8倍蒸馏水浸泡、洗涤5-6次至无吡啶味为止减压滤干、真空干燥，得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯粗品。
3.制盐按每100克脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯粗晶，95％乙醇300ml，在70-80℃水浴加热反复溶解、过滤，按标定量折半计算计，每100克脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯在搅拌下缓慢加入19％KHCO3水溶液100ml待CO2发生完毕，沸水中回流溶解，在加入500ml95％乙醇(以100克半酯计)充分混匀，静置，缓缓冷却析晶。过滤，用95％乙醇300ml分3次洗涤，滤干、干燥，得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐。
4.母液处理再利用。
上述制备方法反应复杂难以控制，产率低、产品纯度不高，贮存不稳定，且使用中有可能产生过敏等副作用。

发明内容
本发明的目的在于提供一种炎琥宁的制备方法，该方法以穿心莲内酯为原料，中间产物无需纯化而直接得到符合药物标准的炎琥宁，该方法产率高、反应条件温和，大大降低生产成本和能耗，所的产品制成制剂后贮存稳定、无过敏反应及其他副作用。
本发明的另一目的在于提供炎琥宁制剂及其制备方法，所述炎琥宁制剂具有良好的稳定性，能够长期储存而不发生水解和氧化。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案一种炎琥宁的制备方法，包括如下步骤(1)酯化反应穿心莲内酯在吡啶中与琥珀酸酐反应，经后处理得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯；(2)成盐反应脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯在水中与KOH、KHCO3或K2CO3反应后形成穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐后，用NaOH、NaHCO3或Na2CO3的水溶液调节PH值至7-8，经后处理得到炎琥宁。
其中，步骤(1)的酯化反应在常压下加热进行。所述的加热为首先在50-90℃下反应5-15小时，然后加热回流反应1-5小时。
反应中穿心莲内酯与琥珀酸酐的摩尔比为1∶3.1---1∶6。
反应中吡啶的用量为穿心莲内酯重量的1-4倍。
酯化反应在惰性气体保护下进行，优选的惰性气体为氮气。
步骤(1)中的后处理包括回收吡啶和用水搅拌析晶、水洗和干燥。
步骤(2)中的成盐反应在室温下进行。反应中，脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与KOH、KHCO3或K2CO3的摩尔比为1∶1---1∶1.1；成钾盐的反应时间为3-8小时。
调节PH值所用NaOH、NaHCO3或Na2CO3的水溶液的浓度为10-30％。
步骤(2)中的后处理包括向反应混合物混合物中加入醇类极性溶剂，并在室温至低于50℃下蒸除水和醇类溶剂，再进行进一步的后处理。
所述进一步后处理包括向产物中加入丙酮，得到的结晶物再用丙酮洗涤后干燥。
上述炎琥宁的制备方法还进一步包括提纯，所述提纯包括将炎琥宁产物在醇溶剂中用吸附剂吸附其中的杂质，所述吸附在加热条件下进行，加热温度优选40-65℃。该进一步纯化过程也可以在制备制剂的过程中进行。
所述吸附剂包括活性炭、氧化铝，硅胶或硅藻土常用吸附剂。
加热吸附后热过滤、滤液吸晶、晶体用无水乙醇洗涤、干燥。
本发明的炎琥宁制剂为肌肉注射液、静脉注射液、冻干粉针、片剂、胶囊剂、口服制剂、颗粒剂、喷雾剂、滴剂等，本发明中优选注射液、静脉注射液、冻干粉针。
本发明的炎琥宁冻干粉针包括炎琥宁溶解在注射用水中经冷冻干燥得到的炎琥宁冻干粉针，以及含有70--90wt％炎琥宁和10-30wt％甘露醇的炎琥宁冻干粉针。
本发明炎琥宁冻干粉针是采用如下方法制备的按处方称取炎琥宁置于无菌容器中，加全量70--90％注射用水，搅拌使之溶解，加入0.02％---0.04％(w/v)的药用吸附剂吸附其中的杂质，搅拌吸附10--40分钟左右，过滤脱吸附剂。补加注射用水至全量，搅匀。检测合格后，用微孔滤膜精滤，滤液分装于处理过的制剂瓶中，压半塞。冻干箱制冷至-40℃，将制品放入冻干箱后制冷，待药品降至-40℃时保持1--3小时，给冷凝器制冷，抽真空，通过搁板给制品加热，使制品以4-7℃/h的速度缓慢升温至10℃，然后快速升温至40℃，在40℃保持1-3小时。
本发明所述的其他吸附剂包括但不限于活性炭、氧化铝，硅胶或硅藻土等中药除杂质常用的吸附剂。
当本发明的炎琥宁冻干粉针中包括赋形剂甘露醇时，可以直接将甘露醇加入原料药的水溶液中。
现有技术中制备炎琥宁的第一步反应中，为了防止穿心莲内酯及脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯中共扼双键的氧化、降解反应，反应中通常加入无水亚硫酸钠作为抗氧剂，但是由于亚硫酸钠易与该共扼双键加成，使不饱和内酯环减少。本发明中，第一步反应中不加入任何抗氧剂，为了避免氧化、降解反应，本发明中首先采用温和的反应条件长时间在氮气保护下进行反应，避免了反应过程中的氧化、降解。现有技术中，为了使反应顺利进行，通常都在反应过程中抽真空脱水，这样对设备和操作要求都更高，本发明中加入大大过量的吡啶脱水而无须抽真空，在反应的后期通过加热至吡啶的沸点回流，进一步使反应完全。这样反映容易控制，且降低了设备投入。
现有技术中，穿心莲内酯与琥珀酸酐反应中，一般为穿心莲内酯稍过量，本专利申请的发明人发现，穿心莲内酯稍过量不利于反应进行，且产物不易纯化，本发明中采用过量的琥珀酸酐，即可以降低成本，又有利于反应的进行，后处理中，还可以通过重结晶等方法回收琥珀酸酐进行再利用。
现有技术中采用水洗的办法去除吡啶，这样一方面需要进行多次洗涤浪费大量水资源，另一方面造成吡啶的浪费和操作的烦琐，提高了成本。本发明在反应后回收吡啶，这样可以减少洗涤次数、资源再利用并降低成本。
现有技术中炎琥宁的制备方法为穿琥宁与NaHCO3或其他含有钠的碱性物质在微热下反应，该穿琥宁一般为纯化的穿琥宁，加热的过程容易产生副反应，本发明通过分次加料的方法，将两个成盐反应一步完成，中间无须纯化，大大简化了反应步骤和后处理，且两步成盐反应均在室温下进行，避免了氧化、降解及其他副反应的发生，产品纯化容易，最终产品纯度高，使用中不会产生副作用，且贮存稳定性大大提高；此外本发明中脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐的制备过程中，在使用溶剂、反应物用量、反应时间上也与现有技术完全不同，并且与现有技术相比更简单、合理。
由于在制备制剂的过程中，特别是制备注射液的过程中，一般都要经活性炭吸附除杂质或脱色，本发明中制备的炎琥宁最后经过活性炭吸，可以直接用于制备注射用炎琥宁。
本发明的炎琥宁冻干粉针制剂的制备方法是发明人经过大量的实验后得到的，采用本发明的炎琥宁冻干粉针制剂的制备方法，在加与不加赋形剂的情况下，都能够得到成型性好、不出现溶化现象、具有良好的贮存稳定性、不氧化、降解、使用时溶解性良好的注射用炎琥宁。
下面具体实施例详细描述本发明，所述实施例用于理解本发明而不是限制本发明。
具体实施例方式
实施例11).14-脱氢-11，12二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸的制备(脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯)将穿心莲内酯300克(0.86mol)，琥珀酸酐400(4.39mol)克，(1∶5.1)吡啶600ml置反应瓶中，混匀，在氮气保护下加热至50℃并在此温度下保持15小时，然后升温至吡啶的沸点回流5小时，减压回收吡啶，降至室温，加入1L水搅拌析晶、过滤，固体用1L水洗涤3次，干燥得到白色固体(脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯)311克，产率68.1％。
2).炎琥宁的制备将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯311克(0.58mol)、水1L及碳酸钾77克，搅拌反应5小时，室温下滴加20％的碳酸钠水溶液至PH值为7-8；抽滤、滤液加无水乙醇4L，搅拌，在低于50℃下蒸除溶剂，加4L丙酮搅拌3小时，抽滤，如果需要，可以用丙酮继续洗涤，经真空干燥得到炎琥宁328克，纯度96.5％，产率92.2％。
实施例2将穿心莲内酯300克(0.86mol)，琥珀酸酐340(3.39mol)克，(1∶3.95)吡啶900ml置反应瓶中，混匀，在氮气保护下加热至90℃并在此温度下保持8小时，然后升温至吡啶的沸点回流1小时，减压回收吡啶，降至室温，加入1L水搅拌析晶、过滤，固体用0.8L水洗涤4次，干燥得到白色固体(脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯)301克。
将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯301克(0.56mol)、水1L及碳酸氢钾60克，搅拌反应8小时，室温下滴加10％的氢氧化钠水溶液至PH值为7-8；抽滤、滤液加无水乙醇4L，搅拌，在低于40℃下蒸除溶剂，加5L丙酮搅拌2小时，抽滤，如果需要，可以用丙酮继续洗涤，经真空干燥得到炎琥宁323克，纯度95.7％，。
实施例3将穿心莲内酯300克(0.86mol)，琥珀酸酐516(5.16mol)克，(1∶6)吡啶1176ml置反应瓶中，混匀，在氮气保护下加热至70℃并在此温度下保持5小时，然后升温至吡啶的沸点回流3小时，减压回收吡啶，降至室温，加入0.8L水搅拌析晶、过滤，固体用0.5L水洗涤4次，干燥得到白色固体(脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯)386克。
将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯386克(0.72mol)、水1L及氢氧化钾44克，搅拌反应5小时，室温下滴加10％的氢氧化钠水溶液至PH值为7-8；抽滤、滤液加无水乙醇4L，搅拌，在低于35℃下蒸除溶剂，加5L内酮搅拌4小时，抽滤，用丙酮再洗涤一次，经真空干燥得到炎琥宁415.1克，纯度94.9％。
上述炎琥宁415.1克加入0.04％(w/v)活性炭，95％乙醇10ml置于反应器中，50℃下搅拌1-2小时，热过滤，滤液放置结晶，晶体用无水乙醇洗涤，真空干燥得到精制品，纯度为99.2％。
实施例4将穿心莲内酯300克(0.86mol)，琥珀酸酐267(2.7mol)克，(1∶3.1)吡啶300ml置反应瓶中，混匀，在氮气保护下加热至80℃并在此温度下保持10小时，然后升温至吡啶的沸点回流4小时，减压回收吡啶，降至室温，加入0.5L水搅拌析晶、过滤，固体用0.8L水洗涤2次，干燥得到白色固体(脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯)325克。
将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯325克(0.61mol)、水0.8L及碳酸钾84.5克，搅拌反应4小时，室温下滴加30％的碳酸氢钠水溶液至PH值为7-8；抽滤、滤液加无水乙醇4L，搅拌，在室温下减压除溶剂，加5L丙酮搅拌4小时，抽滤，用丙酮再洗涤一次，经真空干燥得到炎琥宁408.1克，纯度95.7％。
上述炎琥宁408.1克和活性炭0.02％(w/v)，95％乙醇10ml置于反应器中，50℃下搅拌3小时，热过滤，滤液放置结晶，晶体用无水乙醇洗涤，真空干燥得到精制品398克，纯度98.2％。
实施例580mg炎琥宁加注射用水至1000ml，制成1000支冻干粉针，具体过程如下按处方称取炎琥宁置于无菌容器中，加全量80％注射用水，搅拌使之溶解。分别加入0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％(w/v)的药用炭，分别搅拌吸附10、20、30、40分钟左右，过滤脱炭。补加注射用水至全量，搅匀。检测合格后，用0.22um的微孔滤膜精滤，滤液分装于处理过的10ml的玻璃瓶中，规格为1ml/支或5ml/支，压半塞。冻干箱制冷至-40℃，将玻璃瓶放入冻干箱后制冷，待药品降至-40℃保持1小时，给冷凝器制冷，抽真空，通过搁板给制品加热，使制品缓慢升温，1ml/支规格的制品以约5℃/h的速度升至10℃，5ml/支规格的以约4℃/h的速度升至10℃，然后快速升温至40℃，1ml/支规格的在此温度保持2小时，5ml/支规格的在此温度保持3小时结束。
不同量药用炭吸附对产品的影响参见表1。

由表1可以看出，浓度大于等于0.02％的炭能使药液的澄明度合格，但随药用炭用量增加，主药含量有所降低，因此选用浓度为0.02％--0.04％的药用炭。
实施例6参照实施例5的处方，用0.025％药用炭搅拌吸附、微孔滤膜精滤后装瓶，置于-40℃冻干箱中，在-40℃分别保持1、2、3、4小时，抽真空，通过搁板给制品加热使制品缓慢升温，以约4、5、6、7℃/h的速度升至10℃，然后快速升温至40℃在此温度分别保持1、2、3小时后压紧塞、轧铝盖、检查、包装。
上述各种工艺条件下得到的炎琥宁冻干粉针成型性良好，样品无溶化现象；在高温(60℃)、强光(4500lx)条件下考察5天、10天，结果见表2表2稳定性考察结果

从表2可以看出样品在高温(60℃)、强光(4500lx)下考察5天、10天，各项指标无明显变化，可见本品稳定性良好。
而在上述同样条件下，市售炎琥宁冻干粉针澄明度不合格，含量明显降低。
可见，采用本发明制备方法制备的炎琥宁进一步制备得到得炎琥宁冻干粉针，其制备过程有效避免了副反应，产品经后处理容易得到纯度高的产品，贮存稳定性提高；再经过活性炭吸附、微孔滤膜过滤，有效去除热源、大分子物质或他杂质及其他过敏源，经实验300例，无一例产生过敏及其他副作用症状。
此外，本发明方法制备的炎琥宁冻干粉针在使用时，各项指标均符合国家规定。
本发明中取4支样品，各加注射用水适量溶解，抽取2支加入0.9％氯化钠注射液100ml中，另2支加入5％葡萄糖注射液100ml中，进行考察，结果见表3。
表3配伍实验

上述实验结果表明，本发明的炎琥宁冻干粉针在使用时，配伍前后10小时，各项指标均非常稳定。
药效学实验表明，本发明的炎琥宁及其制剂具有明显的解热、抗炎、促进肾上腺皮质功能及镇静作用，可促进中性粒细胞巨噬细胞的吞噬能力，提高血清中溶菌酶的含量。病毒灭活试验表明，炎琥宁对腺病毒、流感病毒、呼吸道细胞病毒有灭活作用，体外抑菌试验揭示对金黄色葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌等11种细菌有抑菌作用。临床上广泛应用于上呼吸道感染、支气管炎、扁桃体炎、腮腺炎、肺炎、胃肠道、泌尿道及胆道感染等症。治疗效果与同类产品相同或更高。
权利要求
1.一种炎琥宁的制备方法，包括如下步骤(1)酯化反应穿心莲内酯在吡啶中与琥珀酸酐反应，经后处理得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯；(2)成盐反应脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯在水中与KOH、KHCO3或K2CO3反应后形成穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐后，用NaOH、NaHCO3或Na2CO3的水溶液调节PH值至7-8，经后处理得到炎琥宁。
2.根据权利要求1所述的炎琥宁的制备方法，其中，步骤(1)的酯化反应在常压下加热进行。
3.根据权利要求2所述的炎琥宁的制备方法，其中所述的加热为首先在50-90℃下反应5-15小时，然后加热回流反应1-5小时。
4.根据权利要求1所述的炎琥宁的制备方法，其中反应中穿心莲内酯与琥珀酸酐的摩尔比为1∶3.1---1∶6。
5.根据权利要求1所述的炎琥宁的制备方法，其中反应中吡啶的用量为穿心莲内酯重量的1-4倍。
6.根据权利要求1所述的炎琥宁的制备方法，其中酯化反应在惰性气体保护下进行，优选的惰性气体为氮气。
7.根据权利要求1所述的炎琥宁的制备方法，其中步骤(1)中的后处理包括回收吡啶和用水搅拌析晶、水洗和干燥。
8.根据权利要求1所述的炎琥宁的制备方法，其中步骤(2)中的成盐反应在室温下进行。
9.根据权利要求1所述的炎琥宁的制备方法，还包括进一步提纯，所述提纯包括将炎琥宁产物在醇溶剂中用吸附剂吸附其中的杂质，所述吸附在加热条件下进行，加热温度优选40-65℃。该进一步纯化过程也可以在制备制剂的过程中进行。
10.炎琥宁冻干粉针，为炎琥宁溶解在注射用水中经冷冻干燥得到的炎琥宁冻干粉针，或含有70--90wt％炎琥宁和10-30％wt％甘露醇的炎琥宁冻干粉针。
全文摘要
本发明涉及炎琥宁的制备方法、其制剂及其制备方法。所述炎琥宁的制备方法包括酯化反应和成盐反应，酯化反应是将穿心莲内酯在吡啶中与琥珀酸酐反应，经后处理得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯；成盐反应是脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯在水中与KOH、KHCO3或K2CO3反应后形成穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐后，用NaOH、NaHCO3或Na2CO3的水溶液调节pH值至7－8，经后处理得到炎琥宁。本发明的制备方法中不加入任何抗氧剂，为了避免氧化、降解反应，而是首先采用温和的反应条件长时间在氮气保护下进行反应，避免了反应过程中的氧化、降解；反应中加入大大过量的吡啶脱水而无须抽真空，在反应的后期通过加热至吡啶的沸点回流，进一步使反应完全。这样反映容易控制，且降低了设备投入。
文档编号A61P1/04GK1927854SQ20051009840
公开日2007年3月14日 申请日期2005年9月6日 优先权日2005年9月6日
发明者黄金秀 申请人:黄金秀