专利名称：一种2-氨基-6-氨甲基嘌呤类化合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及2-氨基-6-氨甲基嘌呤类化合物及其制备方法和应用，属于化学技术领域。
背景技术：
恶性肿瘤，又称为癌症，是严重危害人类生命健康的疾病。根据世界卫生组织(WTO)于2008年发布的《世界癌症报告》，2008年全世界范围内有1200万人被确诊患有癌 症，并且还有760万人因癌症而死亡，这ー死亡人数占到了全世界死亡人数的13%，预计全球范围内因癌症死亡的人数还会继续增加，如果对癌症不加以干预，2030年将有1200万人死于癌症，这其中70%的死亡是发生在低收入或中等收入的国家。因此，恶性肿瘤已经成为全人类共同关心的重大问题。掌握恶性肿瘤的发病原因及发生发展的分子机制，寻找高效低毒的选择性抗癌药物已成为医学领域研究的重大任务。恶性肿瘤是在环境因素和遗传因素共同作用下，导致细胞周期紊乱、细胞失控性生长所致的ー类疾病。自从调控细胞周期的分子机制在20世纪70年代初被发现以来，细胞周期关卡就成为了抗肿瘤药物研究的重要靶点。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)是细胞周期的主要调节子，抑制CDKs可有效阻滞肿瘤细胞周期，抑制细胞的増殖和分化，为肿瘤的治疗提供了新的思路。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)是ー类依赖细胞周期蛋白(Cyclin)的蛋白激酶，属于丝氨酸和苏氨酸激酶家族(參见Nurse, P.，Nature, 1975，256，547-551.)。CDKs的相对分子量在35kD到45KD之间(包含200到400个氨基酸)，不同亚型的⑶K的同源性约为40-75%，均含有ー个约300个氨基酸的保守性催化中心，这与其他的蛋白激酶一祥。迄今为止，在人类基因组中已经发现有13个⑶K亚型(⑶K1-13)和多于25种的cyclins。⑶Ks需要与调节亚基cyclin结合后才能发挥其活性，且不同的CDK/cyclin复合物在细胞周期的不同时相的作用是不同的(參见 Wang, Q.，et al. , Curr Med. Chem.，2011，18，2025-2043)。根据经典的细胞周期模型，直接參与细胞周期各时相转换的CDKs/cyclin复合物是CDK4(6)/cyclin D、 CDK2/cyclin E、 CDK2/cyclin A 和 CDKl/cyclin B。 Cyclin D 与⑶K4及⑶K6结合后在Gl期发挥着重要作用；raK2/cyclin E可以促使细胞从Gl期进入S期；cyclin A分别与⑶K2及⑶Kl结合后，可以促使细胞周期完成S期的转换，准备进入M期；而M期的进入和调节则是在⑶Kl/cyclinB的控制下完成的(參见van denHeuvel,S. ;et al.，Science, 1993，262，2050-2054 和 Hochegger, Η·，et al. , Nat Rev MolCell Biol,2008，9，910—916.)。细胞周期的失调是人类癌症的重要标志，其调节装置中组成成分的改变与大部分人类肿瘤的发生有夫。因此，⑶Ks被认为是新一代抗癌药物的潜在靶点。开发ー些能够阻断癌症细胞周期以及诱导细胞凋亡的特异性CDKs抑制剂对于癌症的治疗应当是非常有效的。在过去的几十年里，已经开发了众多结构类型的CDKs抑制剂，并且抑制剂的种类范围也在不断的扩大，包括了ー些天然产物及其衍生物。再加上药物设计学的迅速发展，通过大量的CDKs与抑制剂所形成的X-射线晶体结构来进行合理的药物设计，不仅提供了抑制剂的竞争性结合方式，还可以观察小分子抑制剂的活性结合位点。迄今为止，已有十多个化合物进入临床I期或II期的研究。本发明根据CDK2的三维结构特征，基于计算机辅助药物设计的方法，在充分考虑2_氨基-6-氨甲基嘌呤类化合物与CDK2中ATP结合位点的结合模式的基础上，设计了一系列的小分子CDK抑制剂，然后进行化学合成和活性筛选，得到了具有开发价值的先导化合物。

发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供ー种2-氨基-6-氨甲基嘌呤类化合物及其制备方法；本发明还提供该类化合物的应用。本发明的技术方案如下一、本发明2-氨基-6-氨甲基嘌呤类化合物2-氨基-6-氨甲基嘌呤类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或前药，具有通式I所示的结构
权利要求
1.2-氨基-6-氨甲基嘌呤类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或前药，具有通式I所示的结构
2.如权利要求I的化合物，其特征在于R1为苯基或环己基；R2为取代苯基或羟基取代烧基；R3为氢!、竣基或轻基甲基;尺4为氢!或异丙基。
3.如权利要求I或2所述的化合物，其特征在于是下述化合物之一 N6-苄基-N2-(4-溴代苯基)-9H-嘌呤-2，6- 二胺(4a)、 N6-苄基-N2- (4-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-2，6- 二胺(4b)、 N6-苄基-N2-对甲苯基-9H-嘌呤-2，6- 二胺(4c)、 N6-苄基-N2- (3-甲氧苯基)-9H-嘌呤-2，6- 二胺(4d)、 4- ((6-苄胺-9H-嘌呤-2)-胺基)苯酚(4e )、 N6-苄基-N2- (4-氟苯基)-9H-嘌呤-2，6- 二胺(4f)、 4-((6-苄胺-9H-嘌呤-2)-胺基)苯磺酰胺(4g)、 N6-苄基-N2-苯基-9H-嘌呤-2，6- 二胺(4h)、 N6-苄基-N2- (4-甲磺基苯基)-9H-嘌呤-2，6- 二胺(4i )、 4- ((6-环己甲胺-9H-嘌呤-2)-胺基)苯磺酰胺(4j)、N6-环己甲基-N2-苯基-9H-嘌呤-2，6- 二胺(4k)、 4-(6-环己甲胺)-9H-嘌呤-2-胺基)苯酚(41 )、 N6-环己甲基-N2- (4-氟苯基)-9H-嘌呤-2，6- 二胺(4m)、 N6-环己甲基-N2-(4-甲苯基)-9H-嘌呤-2，6- 二胺(4n)、 N6-环己甲基-N2- (4-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-2，6- 二胺(4o )、 N6-环己甲基-N2-(4-溴苯基)-9H-嘌呤-2，6- 二胺(4p)、 N6-环己甲基-N2-(4-甲磺基苯基)-9H_嘌呤-2，6- 二胺(4q)、 2- (6-(环己甲胺基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-胺基)-I- 丁醇(10a)、 2- (6-(环己甲胺基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-胺基)乙醇(IOb)、 2- (6-(环己甲胺基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-胺基)-3-羟基丙酸(IOc)、 2- (6-(环己甲胺基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-胺基)-3-羟基丁酸(IOd), 2- (6-(环己甲胺基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)丙烷-1，3- 二醇(IOe)、 2- (6-(环己甲胺基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-胺基)-4-甲基戊烷-I-醇(IOf), 2- (6-(环己甲胺基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-胺基)-3-甲基-I- 丁醇(IOg), 2- (6-(环己甲胺基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-胺基)丙烷-I-醇(IOh)或 2- (6-(环己甲胺基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-胺基)丙酸(IOi )。
4.权利要求I或2所述化合物的制备方法，其特征在于步骤如下 以2-氨基-6-氯嘌呤为原料，与各种取代的胺发生亲核取代反应得2-氨基-6-取代嘌呤，然后在HBF4和NaNO2作用下，经巴尔茨-席曼(Balz-Schiemann)反应制得2-氟-6-取代嘌呤，最后再与各种取代的胺反应生成目标化合物4a-4i ;合成路线一如下
5.权利要求I或2所述化合物的制备方法，其特征在于步骤如下 以2，6- 二氯嘌呤为原料，与各种取代的胺发生亲核取代反应后得到2-氯-6-取代嘌呤，然后再次与各种取代的胺反应生成目标化合物4j_4q ;合成路线二如下
6.权利要求I或2所述化合物的制备方法，其特征在于步骤如下 以2-氟-6-氯嘌呤为原料，与各种取代的胺发生亲核取代反应，得到2-氟-6取代嘌呤，然后将9-H烷基化，最后与各种氨基酸或氨基醇反应生成得到目标化合物IOa-IOi ;合成路线三如下
7.权利要求I和2所述的化合物在制备预防或治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶活性失调相关的哺乳动物疾病的药物中的应用；所述的与细胞周期蛋白依赖性激酶活性异常表达的相关哺乳动物疾病包括癌症、神经变性疾病、疟疾和糖尿病。
8.—种适于口服给予哺乳动物的药物组合物，包含权利要求I和2所述的化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
9.一种适于胃肠外给予哺乳动物的药物组合物，包含权利要求I和2所述的化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
全文摘要
本发明公开了一种2-氨基-6-氨甲基嘌呤类化合物及其制备方法和应用。化合物具有如通式1的结构。活性筛选实验显示其对细胞周期蛋白依赖性激酶和多种肿瘤细胞增殖具有抑制活性，可能治疗细胞周期蛋白依赖性激酶活性失调导致的疾病。本发明还涉及具有通式I结构化合物的组合物的制药用途。
文档编号A61K31/52GK102659785SQ20121014680
公开日2012年9月12日 申请日期2012年5月11日 优先权日2012年5月11日
发明者徐文方, 方浩, 易凡, 王泉德 申请人:山东大学