专利名称：六种用于阿片类成瘾戒毒治疗的化学组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属医药化工领域，涉及六种化学物质组合物及其制取方法。
阿片类药物滥用成瘾(吸毒)在世界许多地方流行，严重影响生产发展和社会安定，现时又与爱滋病流行密切相关，成为当代社会棘手问题。
海洛因等阿片类药物滥用后易产生耐受性(需要不断提高剂量来维持原先的药效)，以及生理(身体)和心理(精神)依赖性。一旦中断吸毒或突然减少用量，8至12小时即出现戒断症状出汗、腹泻、流鼻涕、流眼泪、打哈欠、焦虑烦躁；以及戒断体征体毛竖起，瞳孔散大，血压上升，脉搏加快等。一般在中断吸毒的头三天特别严重。海洛因等成瘾的全面治疗包括戒毒治疗，康复措施和后续随访监督的防复吸工作。戒毒治疗是全面治疗的第一个阶段，目的是使成瘾者解脱中断吸毒所产生的戒断症状和体征，从而能摆脱使用毒品，为矫正依赖性行为打下基础。
有效的戒毒药物必须同时符合三个条件1.效能明确，能逐日减轻并消除戒断症状与体征；2.起效快，具备明确控制戒断症状的时效作用关系；3.安全，不产生重大不良反应与合并症。目前基本符合上述条件的戒毒药物有二大类1.肾上腺能α2-受体激动剂盐酸苯氨咪唑啉(即可乐宁Clonidine)等；2.阿片μ受体激动剂或部分激动剂美沙酮(methadone)，LAAM(L-α-acetylmethadol，在美国化学文摘CA中的化合物编号为1477-40-3)和丁丙诺啡(buprenorphine)等。此外还有一些中草药戒毒治疗制剂，它们主要含东莨菪碱，疗效并不确切。从四十多年世界各国包括我国海洛因戒毒治疗的临床资料分析来看，对海洛因等毒瘾严重者控制其头三天戒断症状效果最强的药物是美沙酮，其次是LAAM，再次是丁丙诺啡。然而这三种戒毒药有一个致命的弱点，它们本身也具有成瘾性，可产生耐受性和依赖性，即它们本身可以从戒毒药转化为滥用药品(毒品)，因此影响了它们的使用。
本发明的目的是提供二种通过化学方法制取的物质分别与美沙酮，LAAM或丁丙诺啡配伍制成复方制剂，既不影响美沙酮等药物在戒毒治疗中的疗效，又能拮抗美沙酮等药物耐受性和依赖性的发生。这两种化学物质的化学名称以及它们在美国化学文摘CA中的化合物编号如下1.U-50，488trans-3，4-dichloro-N-methyl-N-〔2-(1-pyrrolidinyl)-cyclohexyl〕-benzeneacetamidehydrochloride；〔67198-13-4〕2.U-69，593N-methyl-N-〔7-(1-cpyrrolidinyl)-1-oxaspiro〔4，5〕dec-8-y1〕-(5α，7α，8β)-(-)-benzene-acetamide hydrochloride；〔96744-75-1〕U-50，488和U-69，593都是阿片Kappa1受体的选择性激动剂，在剂量为每千克体重0.6至1.2毫克，即体重70千克成人每日剂量为42至84毫克的条件下，它们具有镇痛作用，但是同时具有焦虑，烦躁，引起幻觉和拟精神病等严重副作用，限制了它们作为镇痛药在临床上的用途，故一直作为实验室试剂，作为研究阿片Kappa1受体的工具药而存在。我们发现U-50，488和U-69，593分别在其千分之一镇痛剂量的条件下，在以豚鼠为模型的动物实验中，分别与美沙酮、LAAM或丁丙诺啡同时腹腔注射，既不影响美沙酮，LAAM或丁丙诺啡的抗伤害性感受作用，而且可以拮抗美沙酮等耐受性和戒断症状的产生。由于U-50，488或U-69，593所用剂量极低，仅为其镇痛效应剂量的千分之一，我们推测不会产生致幻觉和拟精神病等严重不良反应；同时由于在阿片受体亚型的分布和比例上，豚鼠大脑与人的大脑极为相似，阿片Kappa1受体均占阿片受体总量的30％以上。因此我们有意将豚鼠的实验结果向人体扩大，按新药申报审批程序，继续进行试验。
本发明涉及的六种化学物质组合物的配方(重量比)组成及其商品名如下1.复方美沙酮1号 U-50，488美沙酮等于1∶2502.复方美沙酮2号 U-69，593美沙酮等于1∶2003.复方LAAM1号U-50，488LAAM等于12504.复方LAAM2号U-69，593LAAM等于1∶2005.复方丁丙诺啡1号U-50，488丁丙诺啡等于1∶126.复方丁丙诺啡2号U-69，593丁丙诺啡等于1∶10上述配方中，美沙酮和丁丙诺啡在国内已有定点厂家生产，按一类精神药品管理。LAAM制取方法成熟。美沙酮，LAAM和丁丙诺啡均可通过合法途径取得。U-50，488和U-69，593，可从美国ResearchBiochemicals(Natick MA)公司购取，也可购买有关专利使用权自己合成，值得一提的是U-50，488的化学合成方法美国专利US Pat.4,145,435(Cl.424-274；CO7D207/06)在1996年3月20日专利保护期届满。故本发明具有实用性和可操作性。
实施例1复方美沙酮1号片剂的制取美沙酮250克，U-50，4881克，加入适量赋型剂，混合均匀，压制成250,000片，每片含美沙酮1毫克，U-50，4880.004毫克，即得产品。
实施例2.复方美沙酮2号片剂的制取美沙酮200克，U-69，5931克，加入适量赋型剂，混合均匀，压制成200,000片，每片含美沙酮1毫克，U-69，5930.005毫克，即得产品。
实施例3.复方美沙酮1号替代递减法用于海洛因成瘾戒毒治疗给药方法为每日口服一次，监督成瘾者当面服下。递减程序个别化，大多数可以在15至20内停药。例如对海洛因每日用量在1克以上的成瘾者，中断吸毒后第一日服复方美沙酮1号40粒(共含美沙酮40毫克，U-50，4880.16毫克)，以后每日用量分别为30粒，25粒，20粒，16粒，13粒，10粒，9粒，8粒，7粒，6粒，5粒，4粒，3粒，2粒，1粒，最后完全停药。
权利要求
1.一种化学物质组合物，其特征在于由化学物质U-50，488trans-3，4-dichloro-N-methyl-N-〔2-(1-pyrrolidi-nyl)-cyclohexyyl〕-benzeneacetamide hydrochloride与美沙酮(methadone)按1∶1000至1∶10的重量比组成复方制剂；其成人每日剂量范围U-50，488为0.01毫克至1毫克，美沙酮为1毫克至100毫克；用于阿片类成瘾戒毒治疗或预防毒瘾复发。
2.一种化学物质组合物，其特征为由化学物质U-50，488 LAAM(1-α-acetylmethadol)按1∶1000至1∶10的重量比组成复方制剂；其成人每日剂量范围U-50，488为0.01毫克至1毫克，LAAM为1毫克至100毫克。
3.一种化学物质组合物，其特征为由化学物质U-50，488与丁丙诺啡(buprenorphine)按1∶20至1∶1的重量比组成复方制剂；其成人每日剂量范围U-50，488 0.01毫克至1毫克，丁丙诺啡由0.15毫克至1毫克。
4.一种化学物质组合物，其特征为由化学物质U-69，593(N-methyl-N-〔7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro〔4，5〕dec-8-yl〕-5α，7α，8β-(-)-benzeneacetamidehydrochloride)与美沙酮按1∶1000至1∶10的重量比组成复方制剂，其成人每日剂量范围U-69，593为0.01毫克至1毫克，美沙酮为1毫克至100毫克，用于阿片类成瘾戒毒治疗或预防毒瘾复发。
5.一种化学物质组合物，其特征为由化学物质U69，593与LAAM(I-α-acetylmethadol)按1∶1000至1∶10重量比组成复方制剂；其成人每日剂量范围U-69，593为0.01毫克至1毫克，LAAM为1毫克至100毫克。
6.一种化学物质组合物，其特征为由化学物质U69，593与丁丙诺啡按1∶20至1∶1的重量比组成复方制剂；其成人每日剂量范围U69，593为0.01毫克至1毫克，丁丙诺啡由0.15毫克至1毫克。
7.按照权利要求1，2或3所述组合物，其特征在于U50，488为其盐酸盐，硫酸盐或磷酸盐以及与其它在药学上可接受的酸所生成的盐。
8.按照权利要求4，5或6所述组合手物，其特征在于U-69，593为其盐酸盐或磷酸盐以及与其它在药学上可接受的酸所生成的盐。
9.按照树利要求1、2、3、4、5或6所述组合物的各种制型，其特征在于供静脉注射，肌肉注射或皮下注射用的粉针剂或水针剂，滴鼻用的溶液剂，肛门用栓剂，舌下含服用片剂，经皮肤吸收用的贴剂等非口服用制剂，以及片剂，胶囊，口服液或其它口服用制剂。
10.按照权利要求1、2、3、4、5或6所述配方，制备用于阿片类成瘾戒毒治疗或预防毒瘾复发的各种复方制剂的方法，其特征在于按照上述配方中各种化学物质的重量比，加入适量赋型剂，包括粘结剂，崩解剂，填充剂或润滑剂混合均匀，制成权利要求9所述的各种制剂。
全文摘要
本发明涉及药物复合制剂，由二种阿片受体选择性激动剂U-50,488和U-69,593，分别和美沙酮，LAAM或丁丙诺啡按一定比例配伍组成的复方制剂。该六种得方制剂，既保护美沙酮、LAAM和丁丙诺啡在阿片类成瘾戒毒治疗中，起效快，效能确切，能逐日减轻并消除戒断症状与体症的优点，又能拮抗或降低美沙酮，LAAM和丁丙诺啡本身所引起的耐受性和依赖性，防止美沙酮等戒毒药物转化成滥用药品(毒品)；并可用于毒瘾复发的预防。
文档编号A61K31/485GK1135334SQ95104919
公开日1996年11月13日 申请日期1995年5月10日 优先权日1995年5月10日
发明者莫黔英, 王声俊, 宋畅 申请人:莫黔英