一种环孢素口服溶液的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种环孢素微乳口服溶液，含有环孢素、枸橼酸钠、枸橼酸、油相、表面活性剂、溶剂、助表面活性剂、水及矫味剂。采用以下方法进行制备：(1)将环孢素溶于溶剂中，加入助表面活性剂、表面活性剂、油相搅拌至澄清；(2)将枸橼酸钠溶于水中，加入矫味剂使溶解；(3)在搅拌条件下将(1)加入(2)中，至形成澄清透明溶液，用2mol/L枸橼酸溶液调节pH值至合适范围。与现有技术相比，本发明制备的环孢素微乳口服液服用方便、口感好、质量稳定。
【专利说明】一种环孢素口服溶液

【技术领域】
[0001] 本发明属于医药【技术领域】，具体涉及一种环孢素微乳口服溶液。

【背景技术】
[0002] 免疫抑制剂是20世纪末在器官移植、肿瘤化疗、免疫病理学和临床免疫学等多学 科研究基础上发展起来的一种新的药剂类别，主要包括了多种化学合成药物和生物制剂， 其特点就是在临床治疗的剂量下，能保证至少降低或抑制一种免疫反应。其中环孢素 A是 目前应用最为广泛的免疫抑制剂之一。目前，环孢素 A已广泛应用于临床器官移植中，如 肾脏、肝脏、心脏等同种异体移植和骨髓移植中，起到了预防和治疗多种移植排斥反应的作 用，这极大地提高了移植物的存活率，也明显改善了各种移植手术的预后。除此之外，环孢 素 A还可以应用于治疗活动性和难治性类风湿性关节炎，能够改善关节炎患者的临床症 状。
[0003] 环孢素为11个氨基酸组成的环状多肽，是一种新型的T淋巴细胞调节剂，能特异 性的抑制辅助T淋巴细胞的活性，但并不抑制T淋巴细胞，反而促进其增殖。在明显抑制宿 主细胞免疫的同时，对体液免疫亦有抑制作用。能抑制体内抗移植物抗体的产生，因而具有 抗排斥的作用。环孢素不影响吞噬细胞的功能，不产生明显的骨髓抑制作用。动物实验表 明环孢素可延长同种异体器官（肝脏、心脏、肾脏、胰脏、骨髓、小肠和肺）移植的存活时间， 抑制细胞介导免疫反应。
[0004] 环孢素具有显著的疏水性，口服生物利用度差，个体差异大，为提高其生物利用度 科研人员进行了不懈的努力，研制了许多经改良的药物制剂，包括微乳制剂、纳米粒、脂质 体等。其中，"山德士"制药公司开发出微乳化、预浓缩的环孢素液体组合物并制成口服液 和软胶囊。目前，国内上市的口服环孢素制剂包括软胶囊和口服液，均为油溶液或微乳浓缩 液。
[0005] 国内上市的环孢素微乳浓缩液口服液，为多剂量制剂，配有专用的取样管，一般每 次服用剂量为lml，使用前用水或牛奶、果汁等稀释后使用。因取样剂量较小，微乳浓缩液较 粘稠，管壁粘附较多，病人使用时实际很难准确定量，从而造成疗效上的差异。此外，环孢素 不可用西柚汁等具有肝药酶抑制作用的果汁稀释，因环孢素经肝细胞P450酶代谢，西柚汁 会抑制肝药酶的活性，影响药物的代谢，增加药物毒副作用。微乳浓缩液直接用水稀释口感 较差，若用果汁稀释，可能会因为果汁成分的差异而存在潜在的安全隐患。同时，环孢素为 多肽类化合物，在溶液状态酰胺键容易水解，导致有关物质增加。
[0006] 中国专利CN1463746A公开了含环孢素 A的微乳化预浓缩口服液。该口服液配方 包括作为活性成分的的环孢素 A、作为溶剂的无水乙醇、作为表面活性剂的聚氧乙烯氢化蓖 麻油、作为助表面活性剂的油酸、作为稀释剂的丙二醇。
[0007] 中国专利CN1167462C公布了一种含环孢素的药物组合物，其特点是选择中长链 的饱和或不饱和脂肪酸、取代羧酸等可药用有机酸或其中一个或多个酸的混合物或鱼油作 为亲油性组分，根据各剂型的不同要求，可不加入水或加入适当的水制成亲水基质，该组合 物配方可适用于软胶囊剂、软膏剂、滴眼剂、口服液及注射剂等剂型的制备。
[0008] 中国专利CN103933546公开了雷帕霉素与环孢素 A纳米口服微乳液制备方法，具 体步骤如下：步骤1，将表面活性剂与助表面活性剂按照质量比1-3:1-2混合均匀，混合均 匀后与生物相容性的油、去离子水按照质量百分比为：29-35 :24-29 :35-39混合，轻轻摇晃 即可制备得到直径为30纳米的水包油微乳液体系；步骤2,将克雷帕霉素或环孢素 A或雷 帕霉素+环孢素 A固体溶解在步骤1制备得到的水包油微乳液体系中，在室温或37度温度 下，以200-800转/分的转速下匀速混合2-24小时。本发明采用微乳液方法制备免疫抑制 剂雷帕霉素、环孢A及雷帕霉素与环孢A组合纳米口服溶液，是新型纳米药物体系，具有高 增溶能力、热力学稳定的优点。
[0009] 中国专利CN103656617A涉及一种环孢素眼用溶液，利用微乳技术，解决了环孢素 在水中的溶解性问题。该发明适用于眼用制剂，具有眼刺激性小、稳定性好的特点。
[0010] 中国专利CN101502641B公开了一种注射给药的环孢素药物组合物，包括作为活 性成份的环孢素、作为增溶剂的聚乙二15-羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15)、作为助溶剂的 醇类或酯类和作为溶剂的注射用水。该药物组合物可制备成注射液或冻干制剂。
[0011] 中国专利CNlO 1406452 B公开了一种含有环孢素 A的注射用微乳制剂，及该注射 用微乳制剂的制备方法。该制剂由以下成分组成：主药1-5%、油相1-30%、表面活性剂 2-40%、助表面活性剂2-40%、注射用水余量。将处方量的油相和表面活性剂在40°C的水 浴下使之溶解成液体，在常温下加入助表面活性剂，混合均匀后，将药物加入上述混合溶液 中，轻微搅拌使药物溶解，再滴加水，调节pH值5. 0-7. 0,即得。
[0012] 以上发明专利均未对环孢素微乳制剂存储过程中微乳粒径及环孢素有关物质进 行考察。
[0013] 王晓黎等报道了《环孢素 A微乳口服液的制备及稳定性研究》，以聚氧乙烯氢化蓖 麻油作为表面活性剂、乙醇作为助表面活性剂、十四酸异丙酯为油相、蒸馏水为水相制备〇/ W型微乳，考察了微乳放置1个月的粒径，制备的微乳粒径较大，部分处方大于100。考察了 微乳40°C放置3个月的含量，未对环孢素有关物质进行考察。


【发明内容】

[0014] 鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种服用方便、口感好、质量稳定的 环孢素微乳口服溶液，本发明的另一目的在于提供了一种环孢素口服溶液的制备方法。
[0015] 具体而言，本发明是通过如下技术实现的：
[0016] 本发明所述的一种环孢素微乳口服液，含有环孢素、枸橼酸钠、枸橼酸、油相、表面 活性剂、溶剂、助表面活性剂、水及矫味剂。
[0017] 所述的环孢素微乳口服液，枸橼酸钠在口服液中的用量为5mm〇l/L-15mm 〇l/L，优 选为 10mmol/L。
[0018] 所述的环孢素微乳口服液，用2mol/L枸橼酸溶液调节口服液pH值至4. 5-5. 5,优 选为pH5. 0。
[0019] 所述的环孢素微乳口服液，其中油相为司盘80、表面活性剂为Triton X-100、助表 面活性剂为聚乙二醇200,溶剂为二乙二醇单乙基醚。
[0020] 所述的环孢素微乳口服液，其中的矫味剂为阿司巴甜、甜菊素、苹果香精、橘子香 精及草莓香精中的一种或几种。
[0021] 优选地，所述环孢素微乳口服液，含有如下组分配比：
[0022] 环孢素 5-15g/L 二乙二醇单乙基醚 5-18g/L 聚乙二醇 200 2-9g/L Triton X-100 30-50g/L 司盘 80 25-35g/L 拘機酸钠 5mmol/L-15mmol/L 2mol/L枸橼酸 适量 矫味剂 适量 纯化水 个:IOOOmI
[0023] 所述的环孢素微乳口服液，采用以下方法进行制备：
[0024] (1)将环孢素溶于溶剂中，加入助表面活性剂、表面活性剂、油相搅拌至澄清；
[0025] (2)将枸橼酸钠溶于水中，加入矫味剂使溶解；
[0026] (3)在搅拌条件下将⑴加入⑵中，至形成澄清透明溶液，用2mol/L枸橼酸溶液 调节pH值至合适范围。
[0027] 与现有技术相比，本发明制备的环孢素微乳口服液口感好、服用方便、稳定性好。

【具体实施方式】
[0028] 以下实施例仅用于进一步说明本发明，但不限制本发明。
[0029] 实施例1
[0030] 环孢素 IOg 二乙二醇单乙基醚 IOg 聚乙二醇200 5g Triton X-100 45g 司盘80 30g 枸橼酸钠 5mmol (1.47g) 阿司巴甜 o.lg 苹果香精 〇.2g 2mol/L枸橡酸溶液 适量 纯化水 个:IOOOml
[0031] 制备工艺：
[0032] (1)将环孢素溶于二乙二醇单乙基醚中，加入聚乙二醇200、Triton X-100、司盘 80搅拌至澄清；
[0033] (2)将枸橼酸钠溶于水中，加入阿司巴甜、苹果香精使溶解；
[0034] (3)在搅拌条件下将（1)加入（2)中，至形成澄清透明溶液，用2mol/L枸橼酸溶液 调节pH4. 5。
[0035] 实施例2

【权利要求】
1. 一种环孢素微乳口服液，其特征在于，含有环孢素、枸橼酸钠、枸橼酸、油相、表面活 性剂、溶剂、助表面活性剂、水及矫味剂。
2. 根据权利要求1所述的环孢素微乳口服液，其特征在于，枸橼酸钠在口服液中的用 量为 Smmol /],-] Smmol /!,〇
3. 根据权利要求1所述的环孢素微乳口服液，其特征在于，枸橼酸钠在口服液中的用 量为 10mmol/L。
4. 根据权利要求1所述的环孢素微乳口服液，其特征在于，用2mol/L枸橼酸溶液调节 口服液pH值至4. 5-5. 5。
5. 根据权利要求1所述的环孢素微乳口服液，其特征在于，用2mol/L枸橼酸溶液调节 口服液pH值至pH5. 0。
6. 根据权利要求1所述的环孢素微乳口服液，其特征在于，所述的油相为司盘80、表面 活性剂为Triton X-100、助表面活性剂为聚乙二醇200,溶剂为二乙二醇单乙基醚。
7. 根据权利要求1所述的环孢素微乳口服液，其特征在于，所述的矫味剂为阿司巴甜、 甜菊素、苹果香精、橘子香精及草莓香精中的一种或几种。
8. 根据权利要求1所述的环孢素微乳口服液，其特征在于，含有如下组分配比： 环孢素 5-15g/L 二乙二醇单乙基醚 5-18g/L. 聚乙二醇 200 2-9g/L Triton X-100 30-50g/L 司盘 80 25-35g/L 枸橼酸钠 5-15 mmo I/L 2mol/L枸橼酸 适量 矫味剂 适量 纯化水 至1000ml
9. 根据权利要求1所述的环孢素微乳口服液，其特征在于，采用以下方法进行制备： (1) 将环孢素溶于溶剂中，加入助表面活性剂、表面活性剂、油相搅拌至澄清； (2) 将枸橼酸钠溶于水中，加入矫味剂使溶解； (3) 在搅拌条件下将（1)加入（2)中，至形成澄清透明溶液，用2mol/L枸橼酸溶液调节 pH值至合适范围。
【文档编号】A61P37/06GK104511012SQ201510005657
【公开日】2015年4月15日 申请日期:2015年1月7日 优先权日:2015年1月7日
【发明者】张贵民, 陈小伟, 陈美丽 申请人:鲁南厚普制药有限公司