专利名称：一种盐酸可乐定眼用即型凝胶的制作方法
一种盐酸可乐定眼用即型凝胶
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸可乐定眼用即型凝胶。
背景技术：
眼用即型凝胶也叫眼用在位凝胶或眼用原位凝胶，其制剂在常温放置时为液 态，当滴入眼内后，由于温度、pH值以及离子强度的变化转化为凝胶状，能够在较 长时间内滞留在眼内，从而达到延长治疗时间，增强治疗效果减少药物损失的作用。
眼用即型凝胶目前而言还不是一种非常成熟的药物制剂，依赖温度、pH值以及 离子强度等原理的眼用即型凝胶在商业化上还尚未成熟，这是因为该剂型除了需要 精细的工艺，适当的辅料，还需要眼用即型凝胶中药物与工艺和辅料的恰当匹配， 否则就不能达到常温放置为液态，滴入眼内后转化为凝胶状，这个领域工作仍然需 要大量的基础研究，目前只有美国食品药品监督管理局批准了一种马来酸噻吗洛尔 凝胶(Timolol Malaeate Ophthalmic Gel forming Solution)上巿,属于离子强 度敏感型眼用即型凝胶，而其他眼科用药尚无眼内在位凝胶面世。
专利文献CN1377706A公开了 一种具有适宜相转变温度的眼用原位凝胶制剂， 它融合利用不同型号泊洛沙姆的组合，制备了含有药物和水溶性高分子辅料的眼用 原位凝胶制剂，制剂中含有泊洛沙姆407和泊洛沙姆188,还可加入浓度小于3% 的水溶性高分子辅料，该原位凝胶具有适宜的相转变温度，能够在室温条件下以液 体状态给药并在活体角膜表面形成凝胶。但是该专利使用泊洛沙姆407和188是非 常昂贵的药用辅料，该发明的实施过程也比较复杂，因而还需要进一步研究开发新 的眼用即型凝胶的工艺方法。
盐酸可乐定滴眼液是以传统医学理论为指导，采用科学方法对其进行深开发的 眼科用药。激活a2-肾上腺素能受体，通过负反馈机理，抑制交感神经，并减少房 水生成，增加房水流出，产生降眼压效果，对瞳孔大小、视力及眼调节功能均无影 响。普通盐酸可乐定滴眼液为无色澄明液体，适用于原发性开角青光眼及闭角青光 眼，尤适应于不能耐受缩瞳药的青光眼患者。
盐酸可乐定滴眼液是一种常用的眼用制剂，但是临床上存在滴入眼内的眼药水 损失大，滞留时间短，这些问题都限制了盐酸可乐定滴眼液的疗效和更加广泛使用。

发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸可乐定眼用即型凝胶。 本发明的另一目的在于提供盐酸可乐定眼用即型凝胶的制备方法。 具体地说，本发明所述1000亳升盐酸可乐定眼用即型凝胶含有盐酸可乐定
1-5克，防腐剂O. 05-l克，渗透压调节剂1. 0-7. 5克，凝胶基质30-150克，余量
为酸碱缓冲剂和注射用水。
上述1000亳升凝胶中含有盐酸可乐定2.5克，防腐剂O. 05-1克，渗透压调 节剂1.0-5. 5克，凝胶基质30-100克，余量为酸碱缓冲剂和注射用水。
上述酸碱缓冲剂将所述盐酸可乐定眼用即型凝胶的pH值控制在4. 33-8. 71之间。
上述防腐剂选自苯乙醇、苯甲醇、苯甲酸钠、羟苯甲酯和羟苯乙酯中的一种或 多种；所述渗透压调节剂为氯化钠；所述酸碱缓冲剂选自盐酸、硫酸、硼酸、氢氧 化钠、氢氧化钾、梓檬酸钠、杼檬酸、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺中的2种或多种；所述凝胶基质选自聚乙二醇、甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸和聚丙烯酸钠中的一种或多种。
上述酸碱缓冲剂选自盐酸和三乙醇胺，二者的摩尔比为1:0.5-2。 上述酸碱缓冲剂选自盐酸和柠檬酸钠，二者的摩尔比为1:0.2-2。 上述凝胶基质选自聚乙二醇和甲基纤维素，二者的重量比为1:50-5000。 上述聚乙二醇选自PEG-400、 PEG-600、 PEG-IOOO、 PEG-1500、 PEG-4000、 PEG-6000、 PEG-10000和PEG-20000中的一种或多种。
上述聚乙二醇选自PEG-1500、 PEG-4000和PEG-6000中的一种或多种。 本发明的盐酸可乐定眼用即型凝胶的制备方法为将注射用水加热煮沸，冷却 至8(TC,加入盐酸可乐定，防腐剂溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并 加入酸碱缓冲剂后搅拌，过微孔滤膜滤过，滤液再加热至4(TC,趁热加入渗透压调 节剂和凝胶基质，搅拌至室温，再加注射用水补足重量至1000亳升，搅拌使其形 成均匀的凝胶，无菌分装即得。
眼用即型凝胶分为三种温度敏感型、pH值敏感型以及离子强度敏感型，其中 温度敏感型眼用即型凝胶相对易于工业化，本发明也是通过温度敏感型眼用即型凝 胶实现的，但是经过发明人的实验摸索发现，温度敏感型凝胶的稳定性以及能否在 人眼球的局部温度下即刻转化为凝胶状与即型凝胶的pH值是否稳定关系密切。发 明人采用较大容量的酸碱缓冲剂确保眼用即型凝胶的pH值的稳定，从而保证了凝 胶具有敏感和适宜的相转化温度。
本发明通过辅料的优化和工艺的改进，丰富了盐酸可乐定经典方的药物剂型， 大大延长了药物在眼部滞留时间，改善了疗效，并且没有不良刺激反应。
具体实施方式
下面实施例和实验例进一步描述本发明，但所述实施例和实验例仅用于说明本 发明而不是限制本发明。发明中甲基纤维素中甲氧基含量为27-32 %。
实施例1
处方盐酸可乐定2. 5克盐酸(0. 05mol/L) 400毫升
柠檬酸钠10. 5克 甲基纤维素5，0克 苯乙醇 0.5克
乙醇 5亳升 氯化钠 l.O克 PEG-1000 20克PEG-400 5克 注射用水 适量
制法将注射用水加热煮沸，冷却至80'C,加入盐酸可乐定，苯乙醇溶解于乙醇中， 边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后 搅拌，过微孔滤膜(0.22ym)滤过，滤液再加热至4(TC,趁热加入氯化钠、甲基 纤维素、PEG-1000和PEG-400,搅拌至室温(18-25°C ),再加注射用水补足重量至 1000亳升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例2
处方盐酸可乐定2. 5克 硫酸(0. 05mol/L) 200亳升
柠檬酸钠10. 5克 甲基纤维素5.0克 苯甲醇 0.5克
乙醇 5亳升 氯化钠 2. 0克 PEG-1000 70克
注射用水 适量
制法将注射用水加热煮沸，冷却至8(TC,加入盐酸可乐定，苯甲醇溶解于乙醇中， 边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠，搅拌30分钟以上，再加入硫酸后 搅拌，过微孔滤膜(0.22ym)滤过，滤液再加热至4(TC,趁热加入氯化钠、甲基 纤维素和PEG-IOOO,搅拌至室温(18-25°C ),再加注射用水补足重量至1000亳升， 搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例3
处方盐酸可乐定2. 5克 氢氧化钠(0. lmol/L) 200亳升
硼酸 5.6克 甲基纤维素5. 0克苯甲酸钠 0.5克
乙醇 5亳升 氯化钠5. 0克PEG-4000 100克
注射用水 适量
制法将注射用水加热煮沸，冷却至8(TC,加入盐酸可乐定，并加入梓檬酸钠、氢 氧化钠和苯甲酸钠，搅拌30分钟以上，再加入硼酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22nim) 滤过，滤液再加热至4(TC,趁热加入PEG-4000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25 °C),再加注射用水补足重量至1000亳升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即 得。
实施例4
处方盐酸可乐定2.5克氢氧化钾(0. lmol/L) 200亳升
硼酸 5.6克 甲基纤维素5.0克羟苯甲酯 0.5克
乙醇 5亳升 氯化钠 7. 5. 0克 PEG-6000 100克
注射用水 适量
制法将注射用水加热煮沸，冷却至80'C,加入盐酸可乐定，羟苯甲酯溶解于乙醇 中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入硼酸和氢氧化钾，搅拌30分钟以上，过 微孔滤膜(0.22um)滤过，滤液再加热至4(TC，趁热加入PEG-6000和甲基纤维素， 搅拌至室温(18-25°C),再加注射用水补足重量至1000亳升，搅拌使其形成均勾 的凝胶，无菌分装即得。
实施例5
盐酸可乐定2.5克 三乙醇胺 30克 乙醇 5亳升
PEG-400 5克
处方盐酸可乐定2.5克氢氧化钾(0. lmol/L) 200亳升
柠檬酸 14. 0克 甲基纤维素5. 0克羟苯乙酯 0.5克 乙醇 5亳升 氯化钠 2. 5克PEG-6000 50克
PEG-20000 5克 注射用水 适量 制法将注射用水加热煮沸，冷却至8(TC,加入盐酸可乐定，羟苯乙酯溶解于乙醇 中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入梓檬酸和氩氧化钾，搅拌30分钟以上， 过微孔滤膜(0. 22 ym)滤过，滤液再加热至40°C，趁热加入PEG-20000、 PEG-6000 和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25°C),再加注射用水补足重量至1000毫升，搅 拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例6
处方盐酸可乐定2. 5克 盐酸(0. 05mol/L) 250毫升
甲基纤维素5.0克 苯乙醇 0.5克
氯化钠 1.5克 PEG-1500 35克
注射用水 适量
制法将注射用水加热煮沸，冷却至8(TC,加入盐酸可乐定，苯乙醇溶解于乙醇中， 边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入三乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后 搅拌，过微孔滤膜(化22 p m )滤过，滤液再加热至40°C ，趁热加入PEG-400、 PEG-1500 和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25°C),再加注射用水补足重量至1000毫升，搅 拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例7
处方盐酸可乐定2. 5克 盐酸(0. 05mol/L ) 400亳升
甲基纤维素 5.0克 苯乙醇 0.5克
氯化钠 6. 0克 PEG-1000 20克
注射用水 适量
制法将注射用水加热煮沸，冷却至80。C,加入盐酸可乐定，苯乙醇溶解于乙醇中， 边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入二乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后 搅拌，过微孔滤膜(0. 22 m m )滤过，滤液再加热至4tTC,趁热加入PEG-400、 PEG-1500 和甲基纤维素，搅拌至室温U8-25°C)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅 拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例8
处方盐酸可乐定2.5克 盐酸(0. 05mol/L) 400亳升
甲基纤维素5.0克 苯乙醇 0.5克
氯化钠 5. 5克 PEG-1000 20克
注射用水 适量
制法将注射用水加热煮沸，冷却至8(TC，加入盐酸可乐定，苯乙醇溶解于乙醇中， 边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅 拌，过微孔滤膜(O. 22um)滤过，滤液再加热至40'C,趁热加入PEG-400、 PEG-1000
盐酸可乐定2. 5克 二乙醇胺38克 乙醇 5亳升
PEG-400 5克
盐酸可乐定2. 5克 乙醇胺 13克 乙醇 '5毫升 PEG-400 5克
处方盐酸可乐定2.5克 柠檬酸钠10. 5克 乙醇 5亳升
PEG-400 5克
和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25°C),再加注射用水补足重量至1000亳升，搅 拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例9 盐酸(0. 05mol/L) 400亳升 甲基纤维素5.0克 苯乙醇 0.5克
氯化钠5. 5克 PEG-1000 20克
注射用水 适量
制法'.将注射用水加热煮沸，冷却至80。C,加入盐酸可乐定，苯乙醇溶解于乙醇中， 边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入杼檬酸钠，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后 搅拌，过微孔滤膜(0.22|um)滤过，滤液再加热至4(TC，趁热加入氯化钠、甲基 纤维素、PEG-1000和PEG-400，搅拌至室温(18-25°C )，再加注射用水补足重量至 1000亳升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例10 硫酸(0. 05mol/L) 200亳升 甲基纤维素5.0克 苯甲醇 0.5克
氯化钠 5. 5克 PEG-1000 70克
处方:
盐酸可乐定2.5克 柠檬酸钠10. 5克 乙醇 5亳升
注射用水 适量
制法将注射用水加热煮沸，冷却至80'C,加入盐酸可乐定，苯甲醇溶解于乙醇中， 边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠，搅拌30分钟以上，再加入硫酸后 搅拌，过微孔滤膜(0.22Mm)滤过，滤液再加热至4(TC，趁热加入氯化钠、甲基 纤维素和PEG-IOOO，搅拌至室温(18-25°C ),再加注射用水补足重量至1000亳升， 搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例11 氢氧化钠(0. lmol/L) 200亳升 甲基纤维素5.0克苯甲醇 氯化钠 2.5克 PEG-4000
处方:
0.5克 100克
盐酸可乐定2.5克 硼酸 5. 6克
乙醇 5毫升 注射用水 适量
制法将注射用水加热煮沸，冷却至8(TC,加入盐酸可乐定，苯甲醇溶解于乙醇中， 边搅拌边滴加入以上溶液内，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠、氢氧 化钠和苯甲酸钠，搅拌30分钟以上，再加入硼酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22|am) 滤过，滤液再加热至4(TC,趁热加入PEG-4000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25 匸)，再加注射用水补足重量至1000亳升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即 得。
实施例12
处方盐酸可乐定2.5克氢氧化钾(0. lmol/L) 200亳升
硼酸 5.6克 甲基纤维素5.0克羟苯甲酯 0.5克
乙醇 5毫升 氯化钠 5.5克PEG-6000 100克 处方盐酸可乐定2.5克 杼檬酸 14. 0克 乙醇 5毫升
PEG-20000 5克
注射用水 适量
制法将注射用水加热煮沸，冷却至80'C,加入盐酸可乐定，羟苯甲酯溶解于乙醇 中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入硼酸和氢氧化钾，搅拌30分钟以上，过 微孔滤膜(0.22jjm)滤过，滤液再加热至4(TC,趁热加入PEG-6000和甲基纤维素， 搅拌至室温(18-25°C),再加注射用水补足重量至1000亳升，搅拌使其形成均匀 的凝胶，无菌分装即得。
实施例13 5克氢氧化钾(0. lmol/L) 200毫升 甲基纤维素5.0克羟苯乙酯 0.5克 氯化钠 5. 2克PEG-6000 50克
注射用水 适量
制法将注射用水加热煮沸，冷却至80'C，加入盐酸可乐定，羟苯乙酯溶解于乙醇 中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸和氢氧化钾，搅拌30分钟以上， 过微孔滤膜(0.22jum)滤过，滤液再加热至40'C,趁热加入PEG-20000、 PEG-6000 和甲基纤维素，搅拌至室温U8-25'C)，再加注射用水补足重量至1000亳升，搅 拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例14 '、
处方盐酸可乐定2. 5克 0. 8克 盐酸(0. 05mol/L ) 250毫升
甲基纤维素5.0克 苯乙醇 0.5克
氯化钠 2. 5克 PEG-1500 35克
注射用水 适量
制法将注射用水加热煮沸，冷却至8(TC,加入盐酸可乐定，苯乙醇溶解于乙醇中， 边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入三乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后 搅拌，过微孔滤膜(0. 22jum)滤过，滤液再加热至4(TC，趁热加入PEG-400、 PEG-1500 和曱基纤维素，搅拌至室温(18-25°C)，再加注射用水补足重量至1000亳升，搅 拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例15
处方盐酸可乐定2.5克盐酸(0. 05mol/L) 400亳升
甲基纤维素 5.0克 苯乙醇 0.5克 氯化钠 2.8克 PEG-1000 20克
注射用水 适量
制法将注射用水加热煮沸，冷却至80'C，加入盐酸可乐定，苯乙醇溶解于乙醇中， 边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入二乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后 搅拌，过微孔滤膜(0. 22 jn m )滤过，滤液再加热至40°C,趁热加入PEG-400、 PEG-1500 和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25°C)，再加注射用水补足重量至1000亳升，搅 拌使其形成均勾的凝胶，无菌分装即得。
实施例16
处方盐酸可乐定2.5克 乙醇胺 12克 乙醇 5毫升
PEG-400 5克
盐酸(0. 05mol/L) 400亳升 甲基纤维素 5.0克 苯乙醇 氯化钠 2. 5克 PEG-1000
注射用水 适量
0.5克 20克
处方:
制法将注射用水加热煮沸，冷却至8(TC,加入盐酸可乐定，苯乙醇溶解于乙醇中， 边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅 拌，过微孔滤膜(O. 22jum)滤过，滤液再加热至4(TC，趁热加入PEG-400、 PEG-1000 和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25°C)，再加注射用水补足重量至1000亳升，搅 拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例17 盐酸(0. 05mol/L) 400亳升 甲基纤维素5. 0克 苯乙醇 0.5克
氯化钠 2. 5克 PEG-1000 20克
注射用水 适量
制法将注射用水加热煮沸，冷却至8(TC,加入盐酸可乐定，苯乙醇溶解于乙醇中， 边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后 搅拌，过微孔滤膜(0.22]um)滤过，滤液再加热至4(TC,趁热加入氯化钠、甲基 纤维素、PEG-1000和PEG-400,搅拌至室温(18-25°C )，再加注射用水补足重量至 1000毫升，搅拌使其形成均句的凝胶，无菌分装即得。
实施例18 硫酸(0. 05mol/L) 200亳升 甲基纤维素5.0克 苯甲醇 0.5克
氯化钠 5. 5克 PEG-1000 70克
盐酸可乐定2.5克 柠檬酸钠10. 5克 乙醇 5毫升
PEG-400 5克
处方:
盐酸可乐定2. 5克 柠檬酸钠10. 5克 乙醇 5亳升 注射用水 适量
制法将注射用水加热煮沸，冷却至80'C,加入盐酸可乐定，苯甲醇溶解于乙醇中， 边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠，搅拌30分钟以上，再加入硫酸后 搅拌，过微孔滤膜(0.22um)滤过，滤液再加热至4(TC,趁热加入氯化钠、甲基 纤维素和PEG-1000，搅拌至室温(18-25°C)，再加注射用水补足重量至1000亳升， 搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例19
处方盐酸可乐定2. 5克 氢氧化钠(0. lmol/L) 200毫升
甲基纤维素5. 0克苯甲酸钠 0.5克 氯化钠 5.5克 PEG-4000 100克
盐酸可乐定2.5克 硼酸 5. 6克
乙醇 5亳升
注射用水 适量
制法将注射用水加热煮沸，冷却至8(TC，加入盐酸可乐定，并加入柠檬酸钠、氢 氧化钠和苯甲酸钠，搅拌30分钟以上，再加入硼酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22mm) 滤过，滤液再加热至40'C,趁热加入PEG-4000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25
盐酸可乐定2.5克 柠檬酸 14. 0克 乙醇 5亳升
PEG-20000 5克
°C),再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均勾的凝胶，无菌分装即 得。
实施例20
处方盐酸可乐定2. 5克氢氧化钾(0. lmol/L) 200毫升
硼酸 5.6克 甲基纤维素5. 0克羟苯甲酯 0.5克
乙醇 5毫升 氯化钠 5. 5克PEG-6000 100克
注射用水 适量
制法将注射用水加热煮沸，冷却至8(TC，加入盐酸可乐定，羟苯甲酯溶解于乙醇 中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入硼酸和氢氧化钾，搅拌30分钟以上，过 微孔滤膜(0.22ym)滤过，滤液再加热至4(TC，趁热加入PEG-6000和甲基纤维素， 搅拌至室温(18-25°C)，再加注射用水补足重量至1000亳升，搅拌使其形成均匀 的凝胶，无菌分装即得。
实施例21
处方盐酸可乐定2.5克氢氧化钾(0. lmol/L) 200亳升
甲基纤维素5.0克羟苯乙酯 0.5克 氯化钠 5. 5克PEG-6000 50克
注射用水 适量
制法将注射用水加热煮沸，冷却至80。C,加入盐酸可乐定，羟苯乙酯溶解于乙醇 中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸和氢氧化钾，搅拌30分钟以上， 过微孔滤膜(0. 22)um)滤过，滤液再加热至4(TC,趁热加入PEG-20000、 PEG-6000 和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25°C),再加注射用水补足重量至1000亳升，搅 拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例22
处方盐酸可乐定2.5克 盐酸(0. 05mol/L) 250亳升
甲基纤维素5.0克 苯乙醇 0.5克
氯化钠 1.5克 PEG-1500 35克
注射用水 适量
制法将注射用水加热煮沸，冷却至80'C,加入盐酸可乐定，苯乙醇溶解于乙醇中， 边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入三乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后 搅拌，过微孔滤膜(0. 22um)滤过，滤液再加热至4(TC,趁热加入PEG-400、PEG-1500 和甲基纤维素，搅拌至室温U8-25'C),再加注射用水补足重量至1000亳升，搅 拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例23 盐酸(0. 05mol/L) 400毫升 甲基纤维素5.0克 苯乙醇 0.5克
氯化钠 2. 0克 PEG-1000 20克
注射用水 适量
盐酸可乐定2. 5克 三乙醇胺io克 乙醇 5亳升 PEG-400 5克
处方盐酸可乐定2.5克 二乙醇胺12克 乙醇 5毫升 PEG-400 5克
制法将注射用水加热煮沸，冷却至8(TC，加入盐酸可乐定，苯乙醇溶解于乙醇中， 边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入二乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后 搅拌，过微孔滤膜(0. 22 ju m )滤过，滤液再加热至40°C ，趁热加入PEG-400、 PEG-1500 和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25°C),再加注射用水补足重量至1000毫升，搅 拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例24
处方盐酸可乐定2. 5克盐酸(0. 05mol/L) 400亳升
乙醇胺 11克 甲基纤维素5.0克 苯乙醇 0.5克
乙醇 5亳升 氯化钠 2. 0克 PEG-10000 10克
PEG-400 5克 注射用水 适量 制法将注射用水加热煮沸，冷却至80'C，加入盐酸可乐定，苯乙醇溶解于乙醇中， 边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅 拌，过微孔滤膜(O. 22pm)滤过，滤液再加热至4(TC，趁热加入PEG-400、PEG-10000 和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25°C),再加注射用水补足重量至1000亳升，搅 拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实验例1-本发明凝胶的pH值测定
1方法提要
本方法以玻璃电极作指示电极，以饱和甘汞电极作参比电极，以pH4、 7或9 标准缓冲液定位，测定凝胶的PH值。 2仪器
2.1酸度计测量范围0-14pH;读数精度《0. 02pH。
2.2 pH玻璃电极，等电位点在pH7左右。
2. 3饱和甘汞电极。
2.4温度计测量范围0~100°C。
2. 5塑料杯50亳升。
2.6带线性回归方程的科学计算器。 3试剂
3. 1 pH4标准缓冲液
准确称取IO. 21克邻苯二甲酸氢钾(KHC8H204)，溶于试剂水并定容至1L。由 于此溶液稀释效应小，称量前不必干燥。此溶液放置几周后会发霉，加入少许微 溶性酚或其化合物(如百里酚)作防霉剂即可防止此现象发生。 3.2 pH7标准缓冲液
分别准确称取3. 5克经120 ± l(TC干燥2h并冷却至室温的优级纯无水磷酸氩 二钠(Na2HP04)，及3. 40克优级纯磷酸二氢钾(KH2P04)， 一起溶于试剂水并定容至 1L。配好的溶液应避免被大气中的二氧化碳沾污。6周后应重新制备。 3. 3 pH9标准缓冲液
准确称取3.81克优级纯硼砂(Na2B407 ■ 10H20),溶于无二氧化碳的试剂水 并定容至1L。配好的溶液应尽可能避免与大气中的二氧化碳接触。四周后应重新 制备。
上述标准缓冲液在不同温度条件下的PH值如表1所示。
表1标准缓冲液在不同温度下的pH值
4分析步骤
4.1电极的准备
4.1.1新玻璃电极或久置不用的玻璃电极，应预先置于pH4标准缓冲液中浸泡一昼 夜。使用完毕，亦应放在上述缓冲液中浸泡，不要放在试剂水中长期浸泡。使用中 若发现有油渍污染，最好放在0. lmol/L盐酸，0. lmol/L氢氧化钠，0. lmol/L盐酸 中循环浸泡各5分钟。用试剂水洗净后，再在pH4缓冲液中浸泡。
4.1.2饱和氯化钾电极使用前最好浸泡在饱和氯化钾溶液稀释10倍的稀溶液中。 贮存时把上端的注入口塞紧，使用时则启开。应经常注意从注入口注入氯化钾饱 和溶液至一定液位。
4. 2仪器校正
仪器开启半小时后，按仪器说明书的规定，进行调零、温度补偿和满刻度校正 等操作步骤。
4. 3 pH定位
根据具体情况，选择下列一种方法定位。
4.3.1单点定位
选用一种PH值与被测凝胶相接近的标准缓冲液。定位前先用试剂水冲洗电极 及塑料杯2次以上。然后用干净滤纸将电极底部水滴轻轻地吸干(勿用滤纸去擦拭， 以免电极底部带静电导致读数不稳定)。将定位缓冲液倒入塑料杯内，浸入电极，稍 摇动塑料杯数秒钟。测量凝胶温度(要求与定位缓冲液温度一致)，查出该温度下 定位缓冲液的pH值，将仪器定位至该pH值。重复调零、校正及定位1 2次，直 至稳定为止。
4.3.2两次定位
先取pH7标准缓冲液依上法定位。电极洗干净后，将另 一定位标准缓冲液(若被 测凝胶为酸性，选pH4缓冲液；若为碱性，选pH9缓冲液)倒入塑料杯内，电极底 部水滴用滤纸轻轻吸干后，把电极浸入杯内，稍摇动数秒钟，按下读数开关。调整 斜率旋钮使读数指示或显示该测试温度下第二定位缓冲液的PH值。重复1 ~2次两 点定位操作至稳定为止。
4. 3. 3三点回归定位
洗干净三个塑料杯，分别置入pH4、 7、 9标准缓冲液。取其中一个先按4. 3. 1定 位后，再测定另两个标准缓冲液的pH值。把三个标准缓冲液在测试温度下的标准值 与相应的pH值读数值在计算器上进行回归储存。若由三个读数值求出的回归值与 标准值相差都不大于0. 02pH单位，可认为仪器及电极正常，可进行凝胶的pH测定。
4.4凝胶的测定
将塑料杯及电极用试剂水洗净后，再用被测凝胶冲洗2次或以上。然后，浸入电 极并进行pH值测定。记下读数。 5.本发明的凝胶的pH值数据见表1
表l本发明的凝胶的PH值
实施例pH值数据实施例pH值数据实施例pH值数据
实施例14. 33实施例94. 93实施例174. 36
实施例25. 83实施例105. 12实施例185. 35
实施例35. 03实施例115. 36实施例195. 27
实施例48. 13实施例126. 98实施例208. 47
实施例54. 63实施例134. 87实施例214. 87
实施例66. 77实施例146. 53实施例226. 50
实施例78. 71实施例158. 52实施例238. 34
实施例85. 67实施例165. 88实施例245. 42
由此实验说明，本发明的凝胶pH值处于4. 33-8. 71之间。
实验例2-本发明凝胶的相转化温度测定
相转化温度的测定方法参照专利文献CN1377706A说明书第3页实验一的测试 方法，所得数据为温度区间，见下表2
表2本发明凝胶的相转化温度
实施例相转化温度实施例相转化温度实施例相转化温度
实施例130-34实施例931-32实施例1731-32
实施例231-32实施例1028-34实施例1828-32
实施例329-32实施例1128-30实施例1926-29
实施例430-33实施例1230-34实施例20 .25-26
实施例531-32实施例1331-32实施例2127-29
实施例631-35实施例1429-32实施例2227-30
实施例732-36实施例1530-33实施例2328-31
实施例831-32实施例1631-32实施例2432-34
由此实验说明，本发明的凝胶的相转变温度介于25-36'C，能够满足在本发明 的即型凝胶常温处于液态，滴入眼内后转化为固体状凝胶，达到延长药物滞留作用 的效果。
眼用即型凝胶分为三种温度敏感型、pH值敏感型以及离子强度敏感型，其中 温度敏感型眼用即型凝胶相对易于工业化，本发明也是通过温度敏感型眼用即型凝 胶实现的，但是经过发明人的实验摸索发现，温度敏感型凝胶的稳定性以及能否在 人眼球的局部温度下即刻转化为凝胶状与即型凝胶的pH值是否稳定关系密切。发明人釆用较大容量的酸碱缓冲剂确保眼用即型凝胶的pH值的稳定，从而保证了凝 胶具有敏感和适宜的相转化温度。
实验例3-本发明眼用即型凝胶的眼部刺激的测试 将40只新西兰白兔分为IO组，分别在各组兔眼结膜囊内滴入本发明的眼用即 型凝胶(实施例l、 4、 7、 9、 12、 16、 18、 20、 22和24),刺激实验以内高频点左 眼，每45分钟一次，每次1滴，并同时以生理盐水点右眼为对照，连续4次。于 点眼后定时检查各组动物结膜、虹膜及角膜组织，均未见充血、水肿、分泌物粘连 等反应。这表明本发明眼用即型凝胶是安全的，对眼组织无刺激。
权利要求
1.一种盐酸可乐定眼用即型凝胶，其特征在于1000毫升所述凝胶中含有盐酸可乐定1-5克，防腐剂0.05-1克，渗透压调节剂1.0-7.5克，凝胶基质30-150克，余量为酸碱缓冲剂和注射用水。
2. 根据权利要求1所述盐酸可乐定眼用即型凝胶，其特征在于1000亳升所述凝胶 中含有盐酸可乐定2.5克，防腐剂0.05-l克，渗透压调节剂1.0-5.5克，凝胶 基质30-100克，余量为酸碱缓冲剂和注射用水。
3. 根据权利要求2所述盐酸可乐定眼用即型凝胶，其特征在于，所述酸碱缓冲剂将 所述盐酸可乐定眼用即型凝胶的pH值控制在4. 33-8. 71之间。
4. 根据权利要求l-3任一所述盐酸可乐定眼用即型凝胶，其特征在于，所述防腐剂 选自苯乙醇、苯甲醇、苯甲酸钠、羟苯甲酯和羟苯乙酯中的一种或多种；所述渗透 压调节剂为氯化钠；所述酸碱缓冲剂选自盐酸、硫酸、硼酸、氢氧化钠、氢氧化钾、 柠檬酸钠、柠檬酸、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺中的2种或多种；所述凝胶基质 选自聚乙二醇、甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸和聚丙烯酸钠中的一种或多种。
5. 根据权利要求4所述盐酸可乐定眼用即型凝胶，其特征在于所述酸碱缓冲剂选 自盐酸和三乙醇胺，二者的摩尔比为1:0. 5-2。
6. 根据权利要求4所述盐酸可乐定眼用即型凝胶，其特征在于所述酸碱缓冲剂选自 盐酸和柠檬酸钠，二者的摩尔比为1:0.2-2。
7. 根据权利要求4所述盐酸可乐定眼用即型凝胶，其特征在于所述凝胶基质选自聚 乙二醇和甲基纤维素，二者的重量比为1:50-5000。
8. 根据权利要求7所述盐酸可乐定眼用即型凝胶，其特征在于所述聚乙二醇选自 PEG-400、 PEG-600、 PEG-1000、 PEG-1500、 PEG-4謂、PEG-6000、 PEG-10000和 PEG-20000中的一种或多种。
9. 根据权利要求8所述盐酸可乐定眼用即型凝胶，其特征在于所述聚乙二醇选自 PEG-1500、 PEG-4000和PEG-6000中的一种或多种。
全文摘要
本发明公开了一种盐酸可乐定眼用即型凝胶及其制备方法，本发明的1000毫升盐酸可乐定眼用即型凝胶中含有盐酸可乐定1-5克，防腐剂0.05-1克，渗透压调节剂1.0-7.5克，凝胶基质30-150克，余量为酸碱缓冲剂和注射用水。本发明通过辅料的优化和工艺的改进，丰富了盐酸可乐定的药物剂型，大大延长了药物在眼部滞留时间，改善了疗效，并且没有不良刺激反应。
文档编号A61K47/38GK101342171SQ20071012269
公开日2009年1月14日 申请日期2007年7月13日 优先权日2007年7月13日
发明者肖正连 申请人:肖正连