专利名称：一种治疗口腔疾病的中药制剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及中药制剂及制备方法，具体涉及一种治疗口腔疾病的中药制剂及制备方法。
背景技术：
口腔粘膜病及牙龈炎是一种多发性疾病，难以根治，特别是复发性口疮，目前尚缺乏疗效显著的治疗药物。

发明内容
本发明所要解决的技术问题是在苗医理论的基础上，合理组方，提供一种具有明显止痛、消肿、止血作用，对复发性口疮和边缘性牙龈炎疗效确切的复方中药制剂。
本发明公开的治疗口腔疾病的中药制剂是由飞龙掌血根皮、飞龙掌血叶、清虚热药和外散、解热毒药提取的活性成份浸膏与药用辅料组成的各种口腔制剂，每ml或每克制剂用HPLC测定含阿魏酸(C10H10O4)大于0.02mg。
本发明所述的口腔制剂中的活性成份浸膏的药材重量百分组成为飞龙掌血根皮10～30％，飞龙掌血叶10～30％，清虚热药10～30％，外散、解热毒药30～50％。
所述的清虚热药选自地骨皮、银柴胡或胡黄连等；所述的外散、解热毒药选自升麻或葛根等。
本发明所述的口腔制剂是指口含液、口含片、喷雾剂、散剂、漱口液、滴剂、泡腾片或搽剂等本发明所述的药用辅料是各种制剂的常规药用辅料。
本发明所要解决的另一技术问题是公开上述制剂的制备方法。
本发明治疗口腔疾病制剂的制备方法包括下列步骤
(一)预处理取处方中各味原药材，经拣选，抢水洗涤，干燥，制成净药材备用；(二)活性成份浸膏制备按处方称取各味净药材加水煎煮三次，每一次6～10倍量水，浸泡，煎煮，滤过，第二次加3～7倍量水，煎煮，滤过，第三次加2～6倍量水，煎煮，滤过，废弃药渣，合并滤液，减压蒸发浓缩至相对密度为1.10～1.15(60～70℃)的浸膏，加入95％乙醇使含醇量为70％，静置24小时，取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10～1.15(60～70℃)浸膏；(三)制剂制备将步骤(二)制得的浸膏按常规方法与各种药用辅料配制成口含液、口含片、喷雾剂、散剂、漱口液、滴剂、泡腾片或搽剂等，使每ml或每克制剂用HPLC法测定含阿魏酸大于0.02mg。
本发明所要解决的再一技术问题是公开上述中药制剂在制备治疗口腔疾病药物中的应用。
本发明所述药物可用于治疗口臭、复发性口疮(口腔溃疡)、牙龈炎、牙周炎等病症。
苗医认为口腔口臭、复发性口疮(口腔溃疡)、牙龈炎和牙周炎等疾病均属热病，病因为热毒、湿毒及水毒所引起。由于风毒、热毒侵袭人体或过食辛辣引起，以致毒邪化热上犯口腔，热毒瘀阻，则见牙龈肿痛，口疮。苗医理论有“无热不成炎、无炎不臭不溃烂”。本方所治各病属热病，热病当用冷药。本发明制剂处方中，母药飞龙掌血根皮及叶性冷、味苦、入热经，属冷药，因而疗效甚佳。鲜飞龙掌血根皮，清热解毒、活血、止血、祛风镇痛，治风湿疼痛、细菌性痢疾、疔疮、外伤出血、牙痛、胃痛。现代医药研究，飞龙掌血根皮含白屈菜红碱、二氢白屈菜红碱、茵芋碱等。临床报导应用飞龙掌血注射液，作穴位注射、治疗风湿性脊柱炎、肩周炎、陈旧性腰扭伤、肥大性关节炎、均有明显止痛作用。本方中清虚热药如地骨皮乃枸杞的根皮，含生物碱，主要为甜碱、苦可胺及用于免疫调节剂、杀虫剂、肿瘤抑制剂的1、2、3、4、7-五羟基-6-氨杂双环等，还含有抗肾素作用兼抗血管紧张的转变酶，具有解热作用；地骨皮的乙醇提取物、水提取物及乙醚残渣水提物，灌服或静脉注射对热原发热家兔有显著的解热作用，对伤寒杆菌、痢疾杆菌、结核杆菌都有较强的抑制作用。清虚热药及外散、解毒药均为辅药、诸药伍用、共奏散瘀止血、除湿解毒、消肿止痛之功。
用本发明制剂进行有关毒理学、药效学及临床试验一、毒理试验1、急性毒性试验用本发明制剂口含液进行最大耐受量试验，结果为120g/kg，相当于成人(50kg)一日口含量(0.8ml/kg)的150倍。说明本药在临床上使用是安全的。
2、皮肤过敏试验将本发明口含液0.2ml涂于豚鼠背部皮肤脱毛区，持续6小时，第7天和第14天重复1次，末次用药后局部皮肤无红斑及水肿，说明本药无过敏反应。
3、口腔粘膜刺激试验将本发明口含液涂于大鼠口腔粘膜，每天4次，连续给药4天，两个给药组剂量分别为40ml/kg.d(相当于生药量10g/kg.d)、20ml/kg.d(相当于生药量5g/kg.d)，给药后4天无一只动物死亡，大鼠饮食、活动及大小便均正常，处死动物后检查口腔粘膜未发现充血、肿胀，肝、肾、肺、胃肠亦未发现异常。病理组织学检查，高剂量药组与对照组口腔粘膜比较无明显差异。说明本发明口含液对大鼠口腔粘膜无刺激性。
二、药效试验1、抗炎作用(1)对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响方法取小鼠50只，按体重及性别随机分5组，每组10只，本发明口含液(龙掌口含液)设高、中、低3个剂量组，分别为7.5g/kg(30ml/kg)、5g/kg(20ml/kg)、2.5g/kg(10ml/kg)，阳性对照组(强的松20mg/kg)及空白对照组(蒸馏水)。各组均灌胃给药，每日1次，连续给药3天，末次给药后1小时由小鼠尾静脉注射0.5％伊文思兰生理盐水0.1ml/10g体重，即刻腹腔注射0.6％冰乙酸0.1ml/10g体重，20分钟后颈椎脱臼处死动物，用2ml生理盐水冲洗腹腔2次，合并洗液于3000转/分离心10分钟，取上清液于721分光光度计590μm比色，记录光密度值(OD值)，实验结果见表1。
表1龙掌口含液对小鼠腹腔毛细管的影响X±SD组别动物数(只) 剂量(g/kg) OD值 P值对照 10 - 0.23±0.03强的松10 0.02 0.12±0.04 ＜0.01高剂量10 7.5 0.13±0.03 ＜0.01中剂量10 5.0 0.16±0.04 ＜0.01低剂量10 2.5 0.21±0.03 ＞0.05从表1可见本药的高、中剂量组与空白对照组比较有非常显著性差异(P＜0.01)。
(2)对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响实验动物、动物数、分组、用药剂量及给药天数同上实验。不同之处是末次给药后1小时由小鼠尾静脉注射0.5％伊文思兰生理盐水0.1ml/10g体重，立即于每鼠右耳廓滴二甲苯0.02ml，20分钟后颈椎脱臼处死小鼠，剪下右耳廓，以9mm打孔器双耳同部位等面积切下，用分析天平称耳重，以右耳重减去左耳重为肿胀度，并将每鼠两耳片剪碎后浸泡于7∶3丙酮生量盐水中48小时，按上实验方法比色，结果见表2。
表2龙掌口含液对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响X±SD组别动物数 剂量肿胀度P值OD值 P值(只)(g/小时)对照 10-18.90±2.68 0.12±0.02强的松10 0.02 13.0±2.55 ＜0.010.08±0.01＜0.01高剂量10 7.5 14.20±1.32＜0.010.09±0.02＜0.01
中剂量105.016.50±1.35＜0.01 0.10±0.02＜0.05低剂量102.517.70±1.57＞0.05 0.12±0.02＞0.05结果表明龙掌口含液高、中剂量组与空白对照组比较有非常显著性差异。
2、镇痛作用(1)热板刺激法，室温17℃，热板刺激恒温55±0.5℃，以小鼠舔后肢为疼痛指标，分组前测小鼠痛阈值2次，挑选痛阈值在30秒内的雌性小鼠50只，按体重及痛阈值随机分5组龙掌口含液设3个剂量组同上，阳性对照组(阿斯匹林)及空白对照组，灌胃给药剂量见表3，每日1次，连续给药3天，每次给药后1小时、2小时3小时各测小鼠痛阈值1次。实验结果见表3。
表3龙掌口含液对小鼠痛阈值的影响X±SD组别 动物数 剂量药前痛阈药后痛阈(秒)(只) (g/kg) (秒) 1小时 2小时3小时对照10 - 22.10±2.9222.10±2.72 22.80±2.25 24.10±2.18强的松 10 0.222.10±3.2137.73±6.29**39.20±4.12**38.10±3.60**高剂量 10 7.521.90±2.3339.0±4.58**39.80±3.70**38.20±3.52**中剂量 10 5.022.30±3.0236.0±2.49**35.40±2.67**33.6±2.11**低剂量 10 2.522.32±2.0 26.80±3.22**27.10±3.29**26.90±4.55*注药组与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。
从表3可知，本药各组与空白对照组比较均有非常显著性差异(P＜0.01或P＜0.05)。
(2)化学刺激法(扭体法)取小鼠50只，♀♂各半，体重18-22g，按体重及性别随机分5组，分组、给药剂量、给药途径及给药天数同热板刺激法，末次给药后1小时腹腔注射0.6％冰乙酸0.1ml/10g体重，观察10分钟内各组小鼠由冰乙酸引起的扭体次数。结果见表4。
表4 龙掌口含液对冰乙酸所致疼痛作用的影响X±SD组别动物数(只) 剂量(g/kg) 10分钟扭体次数P值对照 10 - 29.30±4.11阿斯匹林 10 0.215.60±8.85 ＜0.01高剂量10 7.518.0±3.16 ＜0.01
中剂量105.0 18.30±4.39 ＜0.01低剂量102.5 24.50±3.31＜0.05由表4可见龙掌口含液各组与空白对照组比较有非常显著性差异(P＜0.01或P＜0.05)。
3、止血作用(1)对小鼠出血时间的影响取小鼠50只，按体重及性别随机分5组，龙掌口含液设3个剂量组同上实验，阳性对照(维生素K40.005g)及空白对照组，每天灌胃给药1次，连续给药4天，末次给药后1小时，分别以利剪将小鼠尾尖0.5cm处横断，血液自行流出后计时，每隔15秒用滤纸吸去血滴1次，直至血液自然停止，计算出血时间。结果见表5。
表5 龙掌口含液对小鼠出血时间的影响X±SD组别 动物数(只) 剂量(g/kg) 停止出血时间(分)P值对照 10 - 5.18±0.81维生素K410 0.005 3.26±0.55 ＜0.01高剂量 10 7.53.87±0.39 ＜0.01中剂量 10 5.04.25±0.63 ＜0.01低剂量 10 2.54.67±0.12 ＜0.01由表5可见，各药组与对照组比较有非常显著性差异(P＜0.01)。
(2)对小鼠凝血时间的影响实验动物、动物数、分组、用药剂量、给药途径及给药天数同上实验，末次给药后1小时，用内径为1mm玻璃毛细管插入小鼠内眦静脉丛取血，至毛细玻管内血柱达5cm时取出，每隔30秒折断毛细玻管一段，检查有无出现血凝丝、计算毛细玻管采血到出现血凝丝时间，即为凝血时间，结果见表6。
表6 龙掌口含液对小鼠凝血时间的影响X±SD组别动物数(只) 剂量(g/kg) 停止出血时间(分)P值对照10 -1.18±0.30
维生素K410 0.005 0.61±0.19＜0.01高剂量 10 7.50.69±0.18＜0.01中剂量 10 5.00.75±0.24＜0.01低剂量 10 2.51.08±0.21＜0.05由表6可见，本药的高、中剂量组与对照组比较有非常显著性差＜0.01)。
结论龙掌口含液具有抗炎作用、镇痛作用及止血作用。
上述试验结果表明本发明制剂对实验动物有抗炎镇痛作用，能使家兔的凝血时间及凝血酶原时间缩短；且无毒、无刺激性、无过敏性反应等。
三、临床试验由贵州省人民医院、贵阳医学院附属医院、贵阳中医学院第二附属医院对复发性口疮30例，边缘性牙龈炎30例进行临床试验。
复发性口疮治疗组用本发明制剂龙掌口含液含漱，每次10ml，1日4次(每次含漱2分钟吐去)，5日为一疗程。对照组用0.1％氯化锌液含漱，用法、用量及疗程同治疗组。
边缘性牙龈炎治疗组用本发明制剂龙掌口含液含漱，每次10ml，1日4次(每次含漱2分钟吐去)，5日为一疗程。对照组用多贝尔氏液，用法、用量及疗程同治疗组。
结果表明，龙掌口含液有明显的消炎、止痛、止血等功用。复发性口疮患者用龙掌口含液一般在5分钟左右止痛，特别是对边缘性牙龈炎的消肿，止血效果明显。龙掌口含液使用方便，病人乐意接受。两组患者均未见不良反应。
复发性口疮和边缘性牙龈炎用龙掌口含液的有效率为96.67％，对照组有效率分别为40％和53.33％。经统计学处理，两组有非常显著性差异，说明龙掌口含液治疗复发性口疮和边缘性牙龈炎的疗效明显优于0.1％氯化锌液和多贝尔氏液。
综上所述，本发明制剂止痛、消肿、止血等作用明显，无毒，无刺激，无不良反应，使用方便。因此本发明制剂是治疗复发性口疮和边缘性牙龈炎的理想药物。
具体实施例方式实施例1、常×，男，60岁，牙龈发炎、疼痛，刷牙时出血一月求治，检查见牙龈肿胀，呈紫红色，触及易出血，触痛明显。诊断边缘性牙龈炎。曾用多种药物含漱均无明显效果。经龙掌口含液含漱三日(一日漱四次，每次10ml，含漱3分钟吐去)牙龈肿胀明显消退，刷牙时出血减少。经龙掌口含液含漱5日，自觉刷牙时牙龈不出血，牙龈不疼痛，检查见牙龈恢复正常。
实施例2、吴××，男，45岁，口腔颊部、舌部及下唇内侧粘膜经常发生口疮，每月1-3次，发作时疼痛，尤以进食时为重，严重时影响睡觉。近日又发作求治。检查见舌尖、舌下有2-4mm大小溃疡3-4个，表面有假膜，周围粘膜充血，触痛明显。诊断复发性口疮。曾用过口溃散，冰硼散等药均无明显效果。经用龙掌口含液三日，溃阳明显缩小，疼痛减轻。经用龙掌口含液五日，自觉无疼痛。检查舌尖，舌下粘膜正常，未见溃疡。
实施例3、口含液制剂制备一、处方飞龙掌血根皮 30g飞龙掌血叶 75g地骨皮 50g葛根 95制成1000ml二、制法(一)预处理取处方中各味原药材，经拣选，抢水洗涤，干燥，制成净药材备用；(二)活性成份浸膏制备按处方称取各味净药材加水煎煮三次，每一次8倍量水，浸泡半小时，煎煮2小时(97～100℃)，滤过，第二次加5倍量水，煎煮2小时(97～100℃)，滤过，第三次加4倍量水，煎煮1小时(97～100℃)，滤过，废弃药渣，合并滤液，减压蒸发浓缩至相对密度为1.10～1.15(60～70℃)的浸膏，加入95％乙醇使含醇量为70％，静置24小时，取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10～1.15(60～70℃)浸膏，加入5g聚山梨酯80、150g甘油，充分搅匀，煮沸1小时，冷却至40℃以下，加入1.5g羟基苯甲酸甲酯(先用适量95％乙醇溶解)、1.5g对羟基苯甲酸乙酯(先用适量95％乙醇溶解)、0.2g薄荷脑(先用适量95％乙醇溶解)、6ml玫瑰香精、4ml椰子香精，再加新鲜蒸馏水配成1000ml，混匀，静置24小时，滤过，灌装，即得。
实施例4、口含片制备一、处方飞龙掌血根皮85g飞龙掌血叶 125g银柴胡 125g升麻165g制成1000片二、制法(一)预处理取处方中各味原药材，经拣选，抢水洗涤，干燥，制成净药材备用；(二)活性成份浸膏制备按处方称取各味净药材加水煎煮三次，每一次6倍量水，浸泡半小时，煎煮2小时(97～100℃)，滤过，第二次加6倍量水，煎煮2小时(97～100℃)，滤过，第三次加5倍量水，煎煮1小时(97～100℃)，滤过，废弃药渣，合并滤液，减压蒸发浓缩至相对密度为1.10～1.15(60～70℃)的浸膏，加入95％乙醇使含醇量为70％，静置24小时，取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10～1.15(60～70℃)浸膏，取70％浸膏进行喷雾干燥得喷雾粉，喷雾粉、30.2g乳糖、26.4g糖粉混合，然后用余下浸膏进行制粒，干燥，整粒，所得颗粒与适量硬脂酸镁混合，即得。
实施例5、喷雾剂制剂制备一、处方飞龙掌血根皮110g飞龙掌血叶 100g胡黄连 75g葛根215g制成1000瓶二、制法(一)预处理取处方中各味原药材，经拣选，抢水洗涤，干燥，制成净药材备用；(二)活性成份浸膏制备按处方称取各味净药材加水煎煮三次，每一次9倍量水，浸泡半小时，煎煮2小时(97～100℃)，滤过，第二次加7倍量水，煎煮2小时(97～100℃)，滤过，第三次加3倍量水，煎煮1小时(97～100℃)，滤过，废弃药渣，合并滤液，减压蒸发浓缩至相对密度为1.10～1.15(60～70℃)的浸膏，加入95％ 醇使含醇量为70％，静置24小时，取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10～1.15(60～70℃)浸膏，向浸膏中加入40g吐温-80、甘油1200ml、适量香精，混匀，再加蒸馏水配成8000ml，滤过，分装，每瓶压入抛射剂F12约6.0mg，即得。
实施例6、泡腾片制剂制备一、处方飞龙掌血根皮 140g飞龙掌血叶75g地骨皮50g升麻 235g制成1000片二、制法(一)预处理取处方中各味原药材，经拣选，抢水洗涤，干燥，制成净药材备用；(二)活性成份浸膏制备按处方称取各味净药材加水煎煮三次，每一次7倍量水，浸泡半小时，煎煮2小时(97～100℃)，滤过，第二次加4倍量水，煎煮2小时(97～100℃)，滤过，第三次加6倍量水，煎煮1小时(97～100℃)，滤过，废弃药渣，合并滤液，减压蒸发浓缩至相对密度为1.10～1.15(60～70℃)的浸膏，加入95％乙醇使含醇量为70％，静置24小时，取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10～1.15(60～70℃)浸膏，取70％浸膏与乳糖16g、碳酸氢钠细粉20.4g进行制粒，干燥，整粒得颗粒A。余下浸膏与富马酸细粉20.4g、适量甜菊素进行制粒，干燥，整粒得颗粒B。颗粒A和颗粒B混匀，压片即得。
权利要求
1.一种治疗口腔疾病的中药制剂，其特征在于该制剂是由飞龙掌血根皮、飞龙掌血叶、清虚热药和外散、解热毒药提取的活性成份浸膏与药用辅料组成的各种口腔制剂，每ml或每克制剂用HPLC测定含阿魏酸大于0.02mg。
2.一种如权利要求1所述的中药制剂，其特征在于其中所述的制剂中的活性成份浸膏的药材重量百分组成为飞龙掌血根皮10～30％，飞龙掌血叶10～30％，清虚热药10～30％，外散、解热毒药30～50％。
3.一种如权利要求1所述的中药制剂，其特征在于其中所述的清虚热药选自地骨皮、银柴胡或胡黄连。
4.一种如权利要求1所述的中药制剂，其特征在于其中所述的外散、解热毒药选自升麻或葛根。
5.一种如权利要求1所述的中药制剂，其特征在于其中所述的口腔制剂是指口含液、口含片、喷雾剂、散剂、漱口液、滴剂、泡腾片或搽剂等。
6.一种如权利要求1所述的中药制剂的制备方法，其特征在于其中所述的制剂的制备方法包括下列步骤(一)预处理取处方中各味原药材，经拣选，抢水洗涤，干燥，制成净药材备用；(二)活性成份浸膏制备按处方称取各味净药材加水煎煮三次，每一次6～10倍量水，浸泡，煎煮，滤过，第二次加3～7倍量水，煎煮，滤过，第三次加2～6倍量水，煎煮，滤过，废弃药渣，合并滤液，减压蒸发浓缩至相对密度为1.10～1.15，60～70℃的浸膏，加入95％乙醇使含醇量为70％，静置24小时，取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10～1.15，60～70℃的浸膏；(三)制剂制备将步骤(二)制得的浸膏按常规方法与各种药用辅料配制成口含液、口含片、喷雾剂、散剂、漱口液、滴剂、泡腾片或搽剂等，使每ml或每克制剂用HPLC法测定含阿魏酸大于0.02mg。
7.一种如权利要求1所述的中药制剂在制备治疗口腔疾病药物中的应用，其特征在于所述药物可用于治疗口臭、复发性口疮、牙龈炎或牙周炎。
全文摘要
本发明涉及一种治疗口腔疾病的中药制剂及制备方法。本发明公开的治疗口腔疾病的中药制剂是由飞龙掌血根皮、飞龙掌血叶、清虚热药和外散、解热毒药提取的活性成分浸膏与药用辅料组成的各种口腔制剂，每ml或每克制剂用HPLC测定含阿魏酸(C
文档编号A61P1/00GK1504215SQ0215089
公开日2004年6月16日 申请日期2002年11月29日 优先权日2002年11月29日
发明者董大伦 申请人:贵阳新天药业股份有限公司