专利名称：一种含有雷替曲塞的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种含有雷替曲塞的药物组合物及其制备方法，属于西药制剂技术领域。
背景技术：
雷替曲塞(Raltitrexed)的化学名为N-[5_ [N-甲基-N_(2_甲基_4_氧代_3，
4-二氢喹唑啉-6-基甲基)氨基]-2-噻吩甲酰基]-L-谷氨酸，是一种胸腺合成酶抑制剂，属于一种喹唑啉叶酸盐类似物。在体内，雷替曲塞被细胞主动摄取后很快被叶酸基聚合谷氨酸合成酶代谢为一系列聚谷氨酸，这些代谢物比雷替曲塞具有更强抑制胸腺合成酶作用，从而抑制细胞DNA的合成，且能潴留在细胞内，长时间发挥抑制作用。在对结直肠癌的治疗中，疗效与氟尿嘧啶相似，但用雷替曲塞的副反应发生率低，方法简便，患者易于接受。尽管雷替曲塞的抗结直肠癌药理活性具有很大的市场竞争力，然而雷替曲塞的物理化学性质不稳定，对光、湿、热均较敏感，几乎不溶于水，这给该化合物在临床上的使用带来了极大的困难。目前，临床上批准应用的粉针剂虽然解决了溶解度问题，但稳定性问题未解决，产品必须在8°C以下的条件放置保持，这给该药的临床推广应用带来了一定的限制。 因此，在解决雷替曲塞溶解度问题的同时，克服制剂稳定性不好的缺陷显得尤为重要。

发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明通过对注射用雷替曲塞的处方和工艺进行大量筛选试验研究，意外地发现了以氯化钠代替甘露醇作为冻干粉针剂的支撑剂，同时改变一些工艺参数可以显著提高制剂的稳定性。因此，本发明的目的在于提供一种含有雷替曲塞的药物组合物及其制备方法。
本发明的目的是这样实现的一种含有雷替曲塞的药物组合物，由含有如下重量份的组分配制成药液冻干而成
雷替曲塞氯化钠 2份氯化钠100-150份十二水磷酸氢二钠 3-6份氢氧化钠注射用水 调节所述药液pH=7. 6-7.8注射用水1500-2500 份。
在本发明的一个优选的实施例中，所述的含有雷替曲塞的药物组合物，由含有如下重量份的组分配制成药液冻干而成雷替曲塞氯化钠
2份 120份
十二水磷酸氢二钠 3份
氢氧化钠注射用水
调节所述药液pH=7. 6-7. 8 1700-2000 份。在本发明的另一个优选的实施例中，所述的含有雷替曲塞的药物组合物，由如下重量份的组分配制成药液冻干而成进一步优选地，所述的含有雷替曲塞的药物组合物为冻干粉针剂。所述冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤(I)称取处方量的十二水磷酸氢二钠，加入总体积30% -50%量的注射用水溶清后，再加入处方量的雷替曲塞或/和阿扎胞苷搅拌溶解，得溶液I;(2)称取处方量的氯化钠，加入总体积30% -45%量的注射用水，搅拌使其溶解， 称取配制量O. I %的针用活性炭加入该溶液中，60°C保温搅拌30min，过滤脱碳，得溶液II ；(3)将所述的溶液I加入溶液II中，搅拌均匀，用O. lmol/L氢氧化钠调节pH =
7.6-7. 8，加冷却至30°C以下的余量注射用水混匀得药液，再用O. 22 μ m的微孔滤膜过滤；(4)灌装药液，半加塞，装盘，冷冻干燥。所述冻干粉针剂的制备方法，其中冷冻干燥过程如下半加塞的样品进箱，温度降到-35±1°C维持I. 8-2. 2小时；冷凝器降温和抽真空，冷凝器温度降至_40°C以下，箱内真空度抽至14. 5-15. 5Pa后，开始对板层加热，控制板层温度上限为0°C，维持至升华结束；升华结束后对板层再加热，再干燥温度上限30°C，维持至干燥结束，压塞，出箱。与现有技术相比，本发明涉及的含有雷替曲塞的药物组合物及其制备方法具有如下优点和显著进步(I)雷替曲塞冻干粉针剂的复溶性和稳定性好。经40°C条件放置10天后，样品的外观形态保持良好，样品的PH值、含量和有关物质基本没有改变，说明本发明制备的雷替曲塞冻干粉针剂在40°C高温下相对稳定。样品在高湿度环境中放置10天后，样品的外观形态保持良好，样品的PH值、含量和有关物质基本没有改变，说明本发明制备的雷替曲塞冻干粉针剂在25°C，相对湿度92. 5%的高湿环境下相对稳定。(2)采用氯化钠代替甘露醇作为冻干粉针剂的支撑剂，降低了制剂的成本。(3)雷替曲塞联合阿扎胞苷具有协同抑制MDS-RAEB细胞株SKM-I生长的作用。
雷替曲塞阿扎胞苷氯化钠
2份
25-50 份 100-150 份
十二水磷酸氢二钠 3-6份
氢氧化钠注射用水
调节所述药液pH=7. 6-7. 8 1500-2500 份。通过实施例5的试验可以看出，RA+AZA低、高剂量组与空白组对比，其对MDS-RAEB细胞株 SKM-I的生长具有显著的抑制作用(P<0.05或P<0.01);与两药单用对比，联合用药组中的雷替曲塞和阿扎胞苷在给药第2天表现出显著地抑制SKM-I细胞的协同作用(P < O. 05 或P < O. 01)。这预示着，本发明的含有雷替曲塞的药物组合物可以被开发成治疗骨髓异常综合征潜在药物。
具体实施例方式以下通过实施例形式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。实施例I注射用雷替曲塞的制备处方组成
氯化钠 120g
十二水磷酸氢二钠 3g氢氧化钠 适量注射用水 1800ml制备工艺(I)称取处方量的十二水磷酸氢二钠，加入总体积50%量的注射用水溶清后，再加入处方量的雷替曲塞搅拌溶解，得溶液I ;(2)称取处方量的氯化钠，加入总体积45%量的注射用水，搅拌使其溶解，称取配制量O. I %的针用活性炭加入该溶液中，60°C保温搅拌30min，过滤脱碳，得溶液II ；(3)将所述的溶液I加入溶液II中，搅拌均匀，用O. lmol/L氢氧化钠调节pH =
7.6-7. 8，加冷却至30°C以下的余量注射用水混匀得药液，再用O. 22 μ m的微孔滤膜过滤；(4)灌装药液，半加塞，装盘，冷冻干燥。其中冷冻干燥过程如下半加塞的样品进箱，温度降到_35±1°C维持2小时；冷凝器降温和抽真空，冷凝器温度降至-40°C以下，箱内真空度抽至15Pa后，开始对板层加热， 控制板层温度上限为0°C，维持至升华结束；升华结束后对板层再加热，再干燥温度上限 300C，维持至干燥结束，压塞，出箱。实施例2注射用雷替曲塞的制备处方组成雷替曲塞2g阿扎胞苷25g氯化钠120g十二水磷酸氢二钠3g氢氧化钠适量注射用水2000ml制备工艺(I)称取处方量的十二水磷酸氢二钠，加入总体积50%量的注射用水溶清后，再加入处方量的雷替曲塞和阿扎胞苷(Azacitidine)搅拌溶解，得溶液I ;(2)称取处方量的氯化钠，加入总体积45%量的注射用水，搅拌使其溶解，称取配制量O. I %的针用活性炭加入该溶液中，60°C保温搅拌30min，过滤脱碳，得溶液II ；(3)将所述的溶液I加入溶液II中，搅拌均匀，用O. lmol/L氢氧化钠调节pH = 7. 6-7. 8，加冷却至30°C以下的余量注射用水混匀得药液，再用O. 22 μ m的微孔滤膜过滤；(4)灌装药液，半加塞，装盘，冷冻干燥。其中冷冻干燥过程如下半加塞的样品进箱，温度降到_35±1°C维持2小时；冷凝器降温和抽真空，冷凝器温度降至-40°C以下，箱内真空度抽至15Pa后，开始对板层加热， 控制板层温度上限为0°C，维持至升华结束；升华结束后对板层再加热，再干燥温度上限 300C，维持至干燥结束，压塞，出箱。实施例3注射用雷替曲塞的制备处方组成雷替曲塞2g阿扎胞苷50g氯化钠150g十二水磷酸氢二钠4g氢氧化钠适量注射用水2000ml制备工艺同实施例2。实施例4注射用雷替曲塞制剂的影响因素考察试验按照实施例I的处方工艺制备的样品，以西林瓶密封包装进行制剂的影响因素试验，包括高温(60。。、40。。)、高湿(25°C，相对湿度92. 5% )和光照试验(45001x±5001x)。(I)高温试验A.将试验样品置于60°C的恒温箱中放置10天，分别于第5天和第10天取样，进行各项指标的检测。试验结果见表I。表I高温试验考察结果(60°C )
权利要求
1.一种含有雷替曲塞的药物组合物，其特征在于由含有如下重量份的组分配制成药液冻干而成雷賛曲塞2份氯化钠100-150份十二水磷酸氢二钠 3-6份氢氧化钠调节所述药液pH=7. 6-7. 8注射用水1500-2500份。.
2.根据权利要求I所述的含有雷替曲塞的药物组合物，其特征在于由含有如下重量份的组分配制成药液冻干而成雷替曲塞2份氯化钠120份十二水磷酸氢二钠3份调节所述药液pH=7. 6-7.氢氧化钠注射用水1700-2000份。
3.根据权利要求I所述的含有雷替曲塞的药物组合物，其特征在于由如下重量份的组分配制成药液冻干而成雷替曲塞阿扎胞苷2份25-50 份氯化钠十二水磷酸氢二钠氢氧化钠注射用水100-150份3-6份调节所述药液pH=7. 6-7. 8 1500-2500 份。
4.根据权利要求1-3任一项所述的含有雷替曲塞的药物组合物，其特征在于其为冻干粉针剂。
5.权利要求4所述冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤(1)称取处方量的十二水磷酸氢二钠，加入总体积30%-50%量的注射用水溶清后，再加入处方量的雷替曲塞或/和阿扎胞苷搅拌溶解，得溶液I ;(2)称取处方量的氯化钠，加入总体积30%-45%量的注射用水，搅拌使其溶解，称取配制量O. I %的针用活性炭加入该溶液中，60°C保温搅拌30min，过滤脱碳，得溶液II ；(3)将所述的溶液I加入溶液II中，搅拌均匀，用O.lmol/L氢氧化钠调节pH = 7. 6-7. 8，加冷却至30°C以下的余量注射用水混匀得药液，再用O. 22 μ m的微孔滤膜过滤；(4)灌装药液，半加塞，装盘，冷冻干燥。
6.根据权利要求5所述冻干粉针剂的制备方法，其特征在于所述的冷冻干燥过程如下半加塞的样品进箱，温度降到_35±1°C维持I. 8-2. 2小时；冷凝器降温和抽真空，冷凝器温度降至-40°C以下，箱内真空度抽至14. 5-15. 5Pa后，开始对板层加热，控制板层温度上限为0°C，维持至升华结束；升华结束后对板层再加热，再干燥温度上限30°C，维持至干燥结束，压塞，出箱。
全文摘要
本发明涉及一种含有雷替曲塞的药物组合物及其制备方法，该药物组合物优选为雷替曲塞冻干粉针剂，通过以下工艺制备而成(1)称取十二水磷酸氢二钠，加入注射用水溶清后，再加雷替曲塞搅拌溶解，得溶液I；(2)称取氯化钠，加入注射用水溶解，过滤脱碳，得溶液II；(3)将溶液I加入溶液II中，搅拌均匀，用氢氧化钠调节pH＝7.6-7.8，定容后过滤；(4)灌装药液，半加塞，装盘，冷冻干燥。本发明在解决雷替曲塞溶解度问题的同时，有效克服了制剂稳定性不好的缺陷。
文档编号A61P35/00GK102600089SQ201210119388
公开日2012年7月25日 申请日期2012年4月23日 优先权日2012年4月23日
发明者冯艳 申请人:南京正大天晴制药有限公司