专利名称：一种治疗糖尿病的格列齐特缓释滴丸的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗糖尿病的以格列齐特为药物的缓释滴丸，属药物制剂领域。
背景技术：
格列齐特为第二代口服磺酰脲类降血糖药，最先由法国施维雅药厂开发成功，商品名为达美康(Diamicron)。达美康目前已经在世界上130多个国家注册和销售。1985年引进中国后，因其安全性和有效性已被证实，且价格便宜，得到广大医生和专家的一致好评，现在已成为我国第一线口服降糖药。格列齐特(Gliclazide)片剂、胶囊剂已被《国家基本医疗保险药品目录》收为乙类目录中。
临床实验证明格列齐特能降低血小板粘附力，减少血浆比黏度，降低ADP诱导的血小板聚集，改善甲皱微循环。此外可降低胆固醇蓄积，减少主动脉三磷酸甘油脂和脂肪酸的血浆浓度，有助于防治糖尿病微血管病变。同时使用本品不增加病人体重，而其它降糖药无此优点。格列齐特的临床应用为亿万糖尿病患者带来福音。但是，目前上市的格列齐特药物只有片剂和胶囊剂。片剂和胶囊剂被人体快速吸收并消除，生物利用度低。糖尿病患者为了使血药浓度相对稳定，需要每日多次服药，不但使用不便，而且剂量增大，“峰谷”现象明显，药效不能持久。因此，均不甚理想。
将格列齐特制成缓释滴丸，可使格列齐特在体内缓慢释放，延缓药物在体内的滞留时间，血药浓度平稳，维持有效血药浓度时间长，更具长效性，从而减少了用药的次数。同时由于药物在体内缓慢释放，不良反应发生率更低。

发明内容
本发明的目的在于提供一种药效稳定持久、吸收好、生物利用度高的治疗糖尿病的滴丸剂，解决上述现有技术和剂型存在的缺陷。
本发明的解决方案是采用固体分散技术和缓控释技术，把格列齐特制成缓释滴丸。
滴丸是固体分散技术的产物，其特点是采用熔融法使药物以分子状态分散于生理惰性而易溶于水的载体中，形成分散系统。药物粒子(0.001-0.1um)比微粉化粒子(3～4um)还小，从而大大提高了表面积，其生物利用度大大高于一般剂型的药物。进入肠胃后，水溶性载体迅速溶解，由于粒子小，固体分散物溶解速度快，可迅速被细胞吸收进入血液循环，从而达到高效和速效的作用。采用混合载体，形成多元体系固体分散体，具有稳定、增溶和调整释放速率的作用。如将格列齐特制成固体分散体，采用羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸单脂(HP-55)和聚乙二醇(PEG)10000为混合载体，可形成网状结构。增加PEG用量，可加快释放，而增加HP-55的用量，会减慢药物释放速率。
也可用熔融法以肠溶性载体羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸单脂或邻苯二甲酸醋酸纤维素和丙烯酸树脂(HPMCP、CAP和Eudragit类)与聚乙二醇(PEG)载体联用，将格列齐特制备成缓释固体分散体，其中PEG作为速释部分，药物分散机制同水溶性载体，而肠溶性载体仅起到包封药物-PEG固体分散体和药物的作用，以控制药物释放速率，使制剂获得高效、缓效的结果。
研究格列齐特与缓释骨架材料的最佳配比，使其口服到达胃肠后药物有效成份由制剂中缓慢释放以供吸收，从而提供维持治疗所必需的较长时间均匀稳定的血药浓度，以避免“峰谷”现象，且有利于降低药物毒副作用。
丙烯酸树脂的渗透性较低，可以用丙烯酸树脂的作用为作为辅助骨架材料降低整个骨架的渗透性。
硬脂酸是强疏水的溶蚀性骨架材料，可以增加整个骨架的疏水性，以增强缓释效果。
本发明还研究了格列齐特缓释滴丸的工艺制备方法。
格列齐特缓释滴丸的制备方法是按处方称取格列齐特，加入到已经熔融的基质羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸单脂(HPMCP)或丙烯酸树脂(Eudragit)、硬脂酸、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)和聚乙二醇(PEG)当中，充分搅拌，混合均匀；药液经滴头滴入冷却剂二甲基硅油或液体石蜡中，经冷却剂表面张力自然收缩成型。格列齐特的重量百分比为5-40％，基质的重量百分比为20-80％，其中，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸单脂(HPMCP)或丙烯酸树脂(Eudragit)、硬脂酸、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)为15～60％。聚乙二醇为5％～20％。
按照释放度测定法《中国药典》2000版二部附录XD第一法，采用溶出度测定法第一法装置对格列齐特缓释滴丸和格列齐特片做缓释和溶出度对比，结果表明前者在1小时后即可达到恒速零级释放且可以维持此种释放超过10小时，格列齐特缓释滴丸较现有的格列齐特片在确保相对稳定的血药浓度、避免“峰谷”现象，优势十分显著。
具体实施例配方(以1000粒，每粒40mg为例)格列齐特 10gPEG8000 25gHP-55 5g
按处方称量后，将格列齐特加入已经在90度导热油夹层罐中熔融的PEG10000和HP--55中，经充分搅拌进入状态，然后经内径2.5毫米的滴头滴入10度的冷却剂二甲基硅油中，自然冷却收缩成丸，擦净吹干即可。
权利要求
1.一种治疗糖尿病的格列齐特缓释滴丸，其特征在于格列齐特的重量百分比为5～40％，以聚乙二醇8000或10000、12000、20000和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸单脂(HPMCP)做基质，含量为20～80％。其中，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸单脂(HPMCP)或丙烯酸树脂(Eudragit)、硬脂酸、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)为15～60％。聚乙二醇为5％～20％。
2.根据权利要求1所述的一种治疗糖尿病的格列齐特缓释滴丸，其特征在于基质中的聚乙二醇8000或10000、12000、20000，可用泊洛沙姆替代。
3.根据权利要求1所述的一种治疗糖尿病的格列齐特缓释滴丸，其特征在于基质中的聚乙二醇8000或10000、12000、20000，也可用十八醇替代。
4.根据权利要求1所述的一种治疗糖尿病的格列齐特缓释滴丸，其特征在于所述的基质也可以是聚乙二醇4000～6000。
5.根据权利要求1所述的一种治疗糖尿病的格列齐特缓释滴丸，其特征在于所述的基质也可以是丙烯酸树脂。
6.根据权利要求1所述的一种治疗糖尿病的格列齐特缓释滴丸，其特征在于所述的基质也可以是硬脂酸。
7.根据权利要求1所述的一种治疗糖尿病的格列齐特缓释滴丸，其特征在于所述的基质也可以是邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)。
8.根据权利要求1所述的一种治疗糖尿病的格列齐特缓释滴丸，其特征在于所述的基质也可以是聚氧乙烯(40)硬脂酸酯。
9.根据权利要求1所述的一种治疗糖尿病的格列齐特缓释滴丸，其特征在于所述的冷却剂为二甲基硅油。
10.根据权利要求1所述的一种治疗糖尿病的格列齐特缓释滴丸，其特征在于所述的基质也可以是液体石蜡。
全文摘要
本发明是一种治疗糖尿病的格列齐特缓释滴丸的处方及其制作方法。该滴丸制备以格列齐特为药物成分，与适宜的基质按照一定的比例和工艺组合制作而成。本发明的滴丸制剂与其它剂型相比，工艺流程短，生产成本低，血药浓度稳定，缓释效果好，处方及制作方法独特，治疗效果显著。
文档编号A61K9/20GK1903195SQ20051008571
公开日2007年1月31日 申请日期2005年7月29日 优先权日2005年7月29日
发明者孙民富 申请人:孙民富