专利名称：香草素受体亚型1(vr1)的拮抗剂及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及式(I)的螺色满(spirochromane)化合物,该化合物可用于治疗因香草素(vanilloid)受体类型I(VRl)活性引起或恶化的病症。本发明也包括含有式(I)化合物的药物组合物，以及应用所述化合物和所述药物组合物治疗几种类型的疼痛、膀胱过度活动症和尿失禁的方法。
背景技术：
伤害性感受器是初级感觉传入((和八6纤维)神经元，它们由包括化学、机械、热和质子(pH <6=形式在内的多种有害刺激所激活。亲脂性香草素-辣椒素(capsaicin)，通过作为VRl所克隆的特异性细胞表面辣椒素受体，激活初级感觉纤维。辣椒素皮内给药的特征在于初始烧灼感或热感觉后较长时间的镇痛。据认为，活化VRl受体的镇痛元素是通过初级感觉传入末端由辣椒素诱发脱敏作用而介导的。因此，辣椒素的长效抗伤害性效应业已促使临床上应用辣椒素类似物作为镇痛药。此外，一种辣椒素受体拮抗剂-辣椒平(capsazepine)可以减轻动物模型中炎症诱发性痛觉过敏。VRl受体也位于神经支配的膀胱感觉传入神经(afferents)上。业已表明辣椒素或树胶脂毒素(resiniferatoxin)在注入膀胱后可缓解失禁症状。VRl受体一直被称为有害刺激的“多觉型探测器”，因为它可以被数种方式激活。受体通道由辣椒素和其它香草素所激活，因此归类为配体门控离子通道。辣椒素引起的VRl活化可被竞争性VRl受体拮抗剂辣椒平所阻断。该通道也可被质子激活。在微酸性条件(PH6-7)下，辣椒素对该受体的亲和力增加，而pH <6时，该通道出现直接活化。另外，当膜温度达到43°C时，通道开放。因此，在无配体时，热可直接门控该通道。辣椒素类似物-辣椒平是辣椒素的一种竞争性拮抗剂，可阻断该通道对辣椒素、酸或热应答所致的活化。该通道是非特异性阳离子导体。胞外钠和钙都通过通道孔进入，引起细胞膜去极化。这种去极化增加神经元兴奋性，导致动作电位发放和有害神经脉冲传送至脊髓。另外，周围神经末端的去极化可导致例如但不限于物质P和CGRP的炎性肽释放，从而导致组织增强的外周致敏。最近，两个研究小组已报道了缺乏VRl受体的“敲除”小鼠的生育。对这些动物的感觉神经元(背根神经节)的电生理研究，揭示出对有害刺激(包括辣椒素、热和pH降低)引发的应答明显没有反应。与野生型小鼠相比，这些动物未显示出任何行为损伤的明显迹象，在对急性非有害热刺激和机械刺激的应答也没有表现出有差异。VRl (-/-)小鼠也未显示出对神经损伤诱发性机械或热伤害感受的敏感性降低。然而，VRl敲除小鼠对皮内辣椒素、暴露于强热(50-55°C)的有害作用不敏感，且在皮内给予角叉菜胶后不能产生热痛觉过敏。本发明的化合物是新的VRl拮抗剂，具有治疗因香草素受体类型I (VRl)活性引起或恶化的病症的实用性，所述病症例如为疼痛、神经性疼痛、异常性疼痛、与炎症或炎症性疾病相关的疼痛、炎症性痛觉过敏、膀胱过度活动症和尿失禁。发明详述术语的定义本说明书和所附权利要求书中所使用的以下术语，具有以下含义
本文所用的术语“链烯基”意指含有2-10个碳原子且含有至少一个通过除去两个氢而形成的碳碳双键的直链或支链烃基。链烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基、2-丙稀基、2_甲基-2-丙稀基、3_ 丁稀基、4_戍稀基、5_己稀基、2_庚稀基、2_甲基-I-庚稀基和3_癸稀基。本文所用的术语“烷基”意指含有1-10个碳原子的直链或支链烃基。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基丁基、3-甲基己基、3，3_ 二甲基丁基、2，2_ 二甲基戊基、2，3- 二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。本文所用术语“炔基”是指含有2-10个碳原子且含有至少一个碳碳三键的直链或支链烃基。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、I-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和I- 丁炔基。本文所用术语“烷氧基”意指通过氧原子附加到母体分子部分的本文所定义的烷基。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戍氧基和己氧基。本文所用术语“芳基”意指苯基、二环芳基或三环芳基。二环芳基或三环芳基为烃稠合的环系统，其包含零个杂原子且其中一个或多个稠合环为苯基。二环芳基为与本文所定义的单环环烷基、本文所定义的单环环烯基或另一苯基稠合的苯基。三环芳基为与本文所定义的单环环烷基、本文所定义的单环环烯基或另一苯基稠合的二环芳基。本发明的苯基、二环芳基或三环芳基分别通过苯基、二环芳基或三环芳基中的任何可取代的原子附加到母体分子部分。本发明的苯基、二环芳基或三环芳基可以未被取代或被取代。芳基的代表性实例包括但不限于蒽基、芴基、2，3- 二氢-IH-茚-I-基、2，3- 二氢-IH-茚-4-基、茚-I-基、茚-4-基、萘基、苯基和5，6，7，8-四氢-萘-I-基、1，2，3，4-四氢-萘_2_基、和四氢化萘基。本文所用术语“环烷基”或“环烷”意指单环的环烷基或双环的环烷基。单环的环烷基为含有3-8个碳原子和零个杂原子的的饱和烃环系统。单环的环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。双环的环烷基为稠合的环系统，其中单环的环烷基环与另一个本文所定义的单环的环烷基稠合。本发明的单环的环烷基或双环的环烷基可以未被取代或被取代，且分别通过单环的环烷基或双环的环烷基中的任何可取代的碳原子连接到母体分子部分。本文所用术语“环烯基”或“环烯”意指单环的环烯基或双环的环烯基。单环的环烯基为具有4、5、6、7或8个碳原子和零个杂原子的非芳族、部分不饱和的烃环系统。4-元环系统具有一个双键，5-或6-元环系统具有I或2个双键，7-或8-元环系统具有1、2或3个双键。单环的环烯基的代表性实例包括但不限于环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。双环环烯基为稠合的烃环系统，其中单环的环烯基环与本文定义的单环环烷基或者另一个本文所定义的单环的环烯基稠合。双环环烯基的代表性实例包括但不限于甘菊环基、4，5，6，
7-四氢-3aH-茚、八氢萘基和1，6_ 二氢-并环戊二烯。本发明的单环的环烯基或双环的环烯基可以未被取代或被取代，且分别通过单环的环烯基或双环的环烯基中的任何可取代的碳原子连接到母体分子部分。本文所用术语“卤代”或“卤素”意指-Cl、-Br、_I或-F。本文所用术语“卤代烷氧基”指本文定义的烷氧基，其中1、2、3、4、5或6个氢原子被卤素代替。卤代烷氧基的代表性实例包括但不限于氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基、2-氯-3-氟戍氧基和五氟乙氧基。
本文所用术语“卤代烷基”指本文定义的烷基，其中1、2、3、4、5或6个氢原子被卤素代替。卤代烷基的代表性实例包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基、和2-氯-3-氟戍基。本文所用术语“杂环”或“杂环基”指单环杂环或双环杂环。单环杂环为非芳族、饱和或部分不饱和的烃环系统，包含至少I个选自氧、氮和硫的杂原子。单环环系统示例性为包含3个碳原子和I个选自氧、氮和硫的杂原子的4-元环；或者包含1、2、3或4个独立选自氮、氧和硫的杂原子和其余原子为碳原子的5-、6-、7_或8-元环。5-元环具有0或I个双键。6-元环具有0、1或2个双键。7-或8-元环具有0、1、2或3个双键。本发明的单环杂环可以未被取代或被取代。未取代的和取代的单环环系统的代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环庚烯基(azepinyl)、二氮杂环庚烯基(diazepinyl)、二氧戊环基、二氧己环基、二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异唑啉基、异〃恶唑烷基、吗啉基、恶二唑啉基、〃恶二唑烷基、〃恶唑啉基、2-氧代-p恶唑啉基、〃恶唑烧基、哌嗪基、哌唳基(piperidinyl)(哌唳基(piperidyl))、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、I，I- 二氧化硫代吗啉基(dioxidothiomorphoinyl)(硫代吗啉砜)、噻喃基、I，4-氮杂环庚烧基和三噻烧基。双环杂环为与苯基、本文所定义的单环环烯基、本文所定义的单环环烷基、或另一个单环杂环基稠合的单环杂环。本发明的双环杂环可以未被取代或被取代。双环杂环代表性实例包括但不限于苯并二氧杂环己烯基(benzodioxinyl)、苯并卩比喃基、苯并噻喃基、2, 3_ 二氢口引哚基、中氮茚基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、3-氮杂双环[3. 2. 0]庚基、3，6-二氮杂双环[3. 2.0]庚基、八氢环戊并(cyclopenta) [c]吡咯基、六氢_1H_呋喃并[3，4_c]吡咯基、八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基。本发明单环杂环或双环杂环分别通过单环杂环或双环杂环中的任何可取代的碳或氮原子连接到母体分子部分。氮杂原子可以被或者可以不被季铵化，氮或硫杂原子可以被或者可以不被氧化，另外，含氮杂环可以被或者可以不被N-保护。本文所用术语“杂芳基”意指单环杂芳基或双环杂芳基。单环杂芳基为芳族5-或6-元环，其中至少一个原子选自N、0和S，其余原子是碳。5元环具有两个双键，6元环具有3个双键。双环杂芳基为与苯基、本文所定义的单环环烷基、本文所定义的单环环烯基、本文定义的单环杂环基、或另一个单环杂芳环稠合的单环杂芳基。单环杂芳基或双环杂芳基代表性实例包括但不限于苯并噻吩基、苯并、唑基、苯并咪唑基、苯并夂恶二唑基、6，7-二氢-1，3-苯并噻唑基、呋喃基(furanyl)(呋喃基(furyl))、咪唑基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、喷唑基、喷哚基、异吲哚基、异〃恶唑基、异喹啉基、异噻唑基、二氮杂萘基(naphthyridinyl)、〃恶二唑基、〃恶唑基、吡啶并咪唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、喹啉基、噻唑基、噻吩基、三唑基、噻二唑基、四唑基、1，2，3，4-四氢-1，
8-二氮杂萘-2-基和5，6，7，8-四氢喹啉-5-基。本发明的单环或双环杂芳基可以被取代或者不被取代，分别通过单环或双环杂芳基中的任何可取代的碳或氮原子与母体分子部分连接。另外，氮杂原子可以被或者可以不被季铵化，基团内的氮和硫原子可以被或者可以不被氧化。而且，含氮环可以被或者可以不被N-保护。本文所用术语“杂原子”是指氮、氧或硫原子。本文所用术语“羟基烷基”是指本文定义的烷基，其中I或2个氢原子被-OH取代。 羟基烷基的代表性实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2，3- 二羟基戊基和2-乙基-4-羟基庚基。本文所用术语“氧代”是指基团=O。本发明化合物的制备本发明化合物可通过多种合成方法制得。代表性方法显示于方案1、2和3中，但不仅限这些。方案I
权利要求
1.式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、前体药物、前体药物的盐、或它们的组合，其中
2.权利要求I的化合物，其中 Y为-0-;A1 为 N ;A2 为 CR4 ；A3 为 CR5 ； A4为CR6 ;和 R4> R5和R6如权利要求I所定义。
3.权利要求I的化合物，其中 Y为-0-;A1 为 CR3 ；A2 为 N ;A3 为 CR5 ； A4为CR6 ;和 R3> R5和R6如权利要求I所定义。
4.权利要求I的化合物，其中 Y为-0-;A1 为 CR3 ；A2 为 CR4 ；A3 为 N ; A4为CR6 ;和 R3> R4和R6如权利要求I所定义。
5.权利要求I的化合物，其中 Y为-0-;A1 为 CR3 ；A2 为 CR4 ；A3 为 CR5 ； A4为N ;和 R3> R4和R5如权利要求I所定义。
6.权利要求I的化合物，其中 Y为-0-;A1 为 N ;A2 为 N ;A3 为 CR5 ；A4为CR6 ;和R5和R6如权利要求I所定义。
7.权利要求I的化合物，其中Y为-O-;A1 为 N ;A2 为 CR4 ；A3 为 N ;A4为CR6 ;和R4和R6如权利要求I所定义。
8.权利要求I的化合物，其中Y为-0-;A1 为 N ;A2 为 CR4 ；A3 为 CR5 ；A4为N ;和R4和R5如权利要求I所定义。
9.权利要求I的化合物，其中Y为-0-;A1 为 CR3 ；A2 为 N ;A3 为 N ;A4为CR6 ;和R3和R6如权利要求I所定义。
10.权利要求I的化合物，其中Y为-0-;A1 为 CR3 ；A2 为 N ;A3 为 CR5 ；A4为N ;和R3和R5如权利要求I所定义。
11.权利要求I的化合物，其中Y为-0-;A1 为 CR3 ；A2 为 CR4 ；A3 为 N ;A4为N ;和R3和R4如权利要求I所定义。
12.权利要求I的化合物，其中Y为-0-;A1 为 CR3 ；A2 为 CR4 ；A3 为 CR5 ； A4为CR6 ;和 R3、R4、R5和R6如权利要求I所定义。
13.权利要求12的化合物，其中 X1 为-(CRlaRlb)m-; m为1、2、3或4 ;和 Rla和Rlb如权利要求I所定义。
14.权利要求13的化合物，其中 m为I ;X2 为-N(H)C(O)N(H) -Z ;和 Z为选自环烷基、环烯基、杂环、杂芳基和芳基的单环或双环；其中每个Z独立地未被取代或被1、2、3或4个根据权利要求I的取代基取代。
15.权利要求14的化合物，其中 Z为被1、2、3或4个选自以下的取代基独立取代的吲唑基氧代基、烷基、卤代烷基、卤素、-NO2、-CN、-0H、烷氧基、卤代烷氧基、-NH2、-N (H)(烷基)、-N (烷基)2、-C (0)烷基、-C (0)OH、-C(O)O 烷基、-C(O)NH2' -C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-S(烷基)、-S(O)烷基、-S (0) 2 烷基、-S (0) 2N (H) 2、-S (0) 2N (H)(烷基)、-S (0) 2N (烷基)2、Re、和-(CRlaRlb) q-RE。
16.权利要求15的化合物，选自 4-(3-(7-氟螺[色满_2，1'-环丁烷]-4-基)脲基)-IH-吲唑-I-羧酸甲酷； I-(7-氟螺[色满-2，I'-环丁烷]-4-基)-3- (1H-吲唑-4-基)脲； 1-(7-氟螺[色满_2，I'-环丁烷]-4-基)-3-(I-甲基-IH-吲唑-4-基)脲； 7~叔丁基螺[色满-2,1'-环丁烧]-4-胺；和 I-(7-叔丁基螺[色满_2，I'-环丁烷]-4-基)-3- (1H-吲唑-4-基)脲。
17.权利要求13的化合物，其中 m为I ; X2 为-(CRgRh) q-N (H) C (0) N (H) -Z ； Z为选自环烷基、环烯基、杂环、杂芳基和芳基的单环或双环；其中每个Z独立地未被取代或被1、2、3或4个根据权利要求I的取代基取代； Rg和Rh独立地为氢或烷基，和 q 为 1、2、3、4、5 或 6。
18.权利要求12的化合物，其中 X1 为-(CRlaRlb)nG1-；n 为 1、2、或 3 ； Rla和Rlb如权利要求I所定义；和 G1 为 O、N(Rx)、或 S。
19.权利要求18的化合物，其中 G为0;X2 为-N(H)C(O)N(H) -Z ;和 Z为选自环烷基、环烯基、杂环、杂芳基和芳基的单环或双环；其中每个Z独立地未被取代或被1、2、3或4个根据权利要求I的取代基取代。
20.权利要求19的化合物，选自 1-(1H-吲唑-4-基)-3-(2'，3'，5'，6' _ 四氢螺[色满 _2，4'-吡喃]_4_ 基)服； 4-(3-(2'，3'，5' ,6/ -四氢螺[色满_2，4' _吡喃]_4_基)脲基)-IH-吲唑-I-羧酸甲酯； 1-(7-氟-2'，3'，5'，6'-四氢螺[色满 _2，4'-吡喃]_4_ 基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲； 7-氟-2'，3'，5'，6'-四氢螺[色满_2，4'-吡喃]_4_酮； 7-氟-2' ,3' ,5' ,6'-四氢螺[色满-2,4'-批喃]~4~胺； 4-(3-(7-氟-(2' ,3/ ,5/ ,6/ -四氢螺[色满 _2，4'-吡喃]_4_基)脲基)-IH-吲唑-I-羧酸甲酯； 1-(7-氟-2'，3'，5' ,6/ -四氢螺[色满_2，4'-吡喃]-4-基)-3-(I-甲基-IH-吲唑-4-基)脲；和 1-(7-氟-2'，3'，5' ,6/ -四氢螺[色满_2，4'-吡喃]-4-基)-3-(2-甲基-IH-吲唑-4-基)脲。
21.权利要求18的化合物，其中 G 为 N(Rx)； Rx选自氢、烷基、卤代烷基、Ry、-C (0) 0烷基、或-C (0) ORy ；X2 为-N(H)C(O)N(H) -Z ;和 Z为选自环烷基、环烯基、杂环、杂芳基和芳基的单环或双环；其中每个Z独立地未被取代或被1、2、3或4个根据权利要求I的取代基取代。
22.权利要求21的化合物，选自 I-(1H-吲唑-4-基)-3-(I' -甲基螺[色满_2，4'-哌啶]-4-基)脲；和 4-(3-(1'-甲基螺[色满_2，4'-哌啶]-4-基)脲基)-IH-吲唑-I-羧酸甲酷。
23.权利要求18的化合物，其中 X2 为-(CRgRh) q-N (H) C (0) N (H) -Z ； Z为选自环烷基、环烯基、杂环、杂芳基和芳基的单环或双环；其中每个Z独立地未被取代或被1、2、3或4个根据权利要求I的取代基取代Rg和Rh独立地为氢或烷基，和q 为 1、2、3、4、5 或 6。
24.权利要求12的化合物，其中 X1 为-(CRlaRlb)p-G1-C(RlaRlb)-; Rla和Rlb如权利要求I所定义；和 P为I或2。
25.权利要求24的化合物，其中 X2 为-N(H)C(O)N(H) -Z ;和Z为选自环烷基、环烯基、杂环、杂芳基和芳基的单环或双环；其中每个Z独立地未被取代或被1、2、3或4个根据权利要求I的取代基取代。
26.权利要求24的化合物，其中 X2 为-(CRgRh) q-N (H) C (O) N (H) -Z ； Z为选自环烷基、环烯基、杂环、杂芳基和芳基的单环或双环；其中每个Z独立地未被取代或被1、2、3或4个根据权利要求I的取代基取代； Rg和Rh独立地为氢或烷基，和 q 为 1、2、3、4、5 或 6。
27.权利要求13的化合物，其中 m为2 ;X2 为-N(H)C(O)N(H) -Z ;和 Z为选自环烷基、环烯基、杂环、杂芳基和芳基的单环或双环；其中每个Z独立地未被取代或被1、2、3或4个根据权利要求I的取代基取代。
28.权利要求27的化合物，其中 Z为被1、2、3或4个选自以下的取代基独立取代的吲唑基氧代基、烷基、卤代烷基、卤素、-NO2、-CN、-0H、烷氧基、卤代烷氧基、-NH2、-N (H)(烷基)、-N (烷基)2、-C (0)烷基、-C (0)OH、-C(O)O 烷基、-C(O)NH2' -C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-S(烷基)、-S(O)烷基、-S (0) 2 烷基、-S (0) 2N (H) 2、-S (0) 2N (H)(烷基)、-S (0) 2N (烷基)2、Re、和-(CRlaRlb) q-RE。
29.权利要求28的化合物，选自 4-(3-(6-甲基螺[色满-2，I'-环戊烷]-4-基)脲基)-IH-吲唑-I-羧酸甲酯； I-(1H-吲唑-4-基)-3-(6-甲基螺[色满-2，I'-环戊烷]-4-基)脲； 4-(3-(7-乙氧基螺[色满-2，I'-环戊烷]-4-基)脲基)-lH-吲唑-I-羧酸甲酯； 1-(7-乙氧基螺[色满_2，I'-环戊烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲； 4-(3-(6，7-二甲基螺[色满-2，I'-环戊烷]-4-基)脲基)-IH-吲唑-I-羧酸甲酯；和 I-(6，7-二甲基螺[色满-2，I'-环戊烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲。
30.权利要求13的化合物，其中 m为2 ; X2 为-(CRgRh) q-N (H) C (0) N (H) -Z ； Z为选自环烷基、环烯基、杂环、杂芳基和芳基的单环或双环；其中每个Z独立地未被取代或被1、2、3或4个根据权利要求I的取代基取代； Rg和Rh独立地为氢或烷基，和 q 为 1、2、3、4、5 或 6。
31.权利要求13的化合物，其中 m为3 ;X2 为-N(H)C(O)N(H) -Z ;和 Z为选自环烷基、环烯基、杂环、杂芳基和芳基的单环或双环；其中每个Z独立地未被取 代或被1、2、3或4个根据权利要求I的取代基取代。
32.权利要求31的化合物，其中Z为被1、2、3或4个选自以下的取代基独立取代的吲唑基氧代基、烷基、卤代烷基、卤素、-NO2、-CN、-0H、烷氧基、卤代烷氧基、-NH2、-N (H)(烷基)、-N (烷基)2、-C (0)烷基、-C (0)OH、-C(O)O 烷基、-C(O)NH2' -C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-S(烷基)、-S(O)烷基、-S (0) 2 烷基、-S (0) 2N (H) 2、-S (0) 2N (H)(烷基)、-S (0) 2N (烷基)2、Re、和-(CRlaRlb) q-RE。
33.权利要求32的化合物，选自 4-(3-(螺[色满-2，I'-环己烷]-4-基脲基)-IH-吲唑-I-羧酸甲酯； I- (1H-吲唑-4-基)-3-(螺[色满-2，I'-环己烷]-4-基)脲； 4-(3-(7-氟螺[色满_2，广-环己烷]-4-基)脲基)-lH-吲唑-I-羧酸甲酯； 1-(7-氟螺[色满_2，I'-环己烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲； 4-(3-(6,7-二甲基螺[色满-2，I'-环己烷]-4-基)脲基)-IH-吲唑-I-羧酸甲酷； I-(6，7-二甲基螺[色满-2，I'-环己烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲； 4-(3-(6，8_ 二氯螺[色满-2，I'-环己烷]-4-基)脲基)-IH-吲唑-I-羧酸甲酯； I-(6，8-二氯螺[色满-2，I'-环己烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲； 7~叔丁基螺[色满-2,1'-环丁烧]-4-胺； 4-(3-(6，8_ 二氟螺[色满-2，I'-环己烷]-4-基)脲基)-IH-吲唑-I-羧酸甲酯； I-(6，8-二氟螺[色满-2，I'-环己烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲； 4-(3-(6-乙氧基螺[色满_2，I'-环己烷]-4-基)脲基)-IH-吲唑-I-羧酸甲酯； 1-(6-乙氧基螺[色满_2，I'-环己烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲； 1-(7-氟螺[色满_2，I'-环己烷]-4-基)-3-(1-甲基-IH-吲唑-4-基)脲； 1-(1-甲基-IH-吲唑-4-基)-3-(螺[色满-2，I'-环己烷]-4-基)脲； I-(1H-吲唑-4-基)-3-(7-甲氧基螺[色满_2，I'-环己烷]-4-基)脲；和 I-(1H-吲唑-4-基)-3-(I'-甲基螺[色满_2，4'-哌啶]-4-基)脲。
34.权利要求13的化合物，其中 m为3 ; X2 为-(CRgRh) q-N (H) C (0) N (H) -Z ； Z为选自环烷基、环烯基、杂环、杂芳基和芳基的单环或双环；其中每个Z独立地未被取代或被1、2、3或4个根据权利要求I的取代基取代； Rg和Rh独立地为氢或烷基，和q为1、2、3、4、5或6。
35.药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求I的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、或前体药物。
36.权利要求35的药物组合物，其进一步包括无毒的药学上可接受的载体和稀释剂。
37.权利要求I的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐用于制备治疗因香草素受体活性引起或恶化的病症的药物的用途。
38.权利要求37的用途，其中病症是通过抑制香草素受体亚型I(VRl)活性而改善的病症。
39.权利要求38的用途，其中病症选自疼痛、神经性疼痛、异常性疼痛、炎症相关性疼痛、炎症性痛觉过敏、膀胱过度活动症和尿失禁。
40.权利要求I的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐用于制备在需要该治疗的宿主哺乳动物内治疗膀胱过度活动症的药物的用途。
41.权利要求I的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐用于制备在需要该治疗的宿主哺乳动物内治疗尿失禁的药物的用途。
42.权利要求I的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐用于制备在需要该治疗的宿主哺乳动物内治疗疼痛的药物的用途。
43.权利要求I的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐用于制备在需要该治疗的宿主哺乳动物内治疗炎症性痛觉过敏的药物的用途。
全文摘要
一种香草素受体亚型1(VR1)的拮抗剂及其用途。本发明涉及其中变量X1、X2、Y、R1a、R1b、R2a、R2b、A1、A2、A3和A4如说明书中定义的式(I)化合物，以及用于治疗疼痛、神经性疼痛、异常性疼痛、与炎症或炎症性疾病相关的疼痛、炎症性痛觉过敏、膀胱过度活动症和尿失禁的方法。
文档编号A61P7/12GK102796086SQ201210244649
公开日2012年11月28日 申请日期2007年4月12日 优先权日2006年4月18日
发明者B·S·布朗, J·R·克尼希, A·R·贡茨延, 李志宏 申请人:雅培制药有限公司