专利名称：4,5-二取代噻唑衍生物、其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及与糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及对糖尿病有治疗作用的含4，5-二取代噻唑结构的二肽基肽酶-IV抑制剂及其制备方法，以及含有它们的药物组合物。

背景技术：
根据统计，2007年全球糖尿病患者大约有2.5亿左右，其中绝大数为II型(即非胰岛素依赖型)糖尿病患者。目前在临床使用的抗糖尿病药物主要有磺酰脲类、二甲双胍类和胰岛素类药物，近年来上市的还有胰岛素增敏剂类药物和α-葡糖苷酶抑制剂等。这些药物具有良好的治疗效果，但普遍存在低血糖等严重副作用，而且长期治疗存在安全性问题，如肝毒性和体重增加等诸多问题。
二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV)能有效并能快速地降解胰高血糖素样肽1(GLP-1)，GLP-1是胰岛素生产和分泌最有效的刺激剂之一，因此抑制DPP-IV能加强内源性GLP-1的作用，从而提高血液中胰岛素的水平(CN200480017355.6)。目前医学已经证实DPP-IV抑制剂是一种新型的抗糖尿病治疗药物(Deacon C.F.，Holst J.J.，Dipeptidyl Peptidase IV InhibitorsA Promising NewTherapeutic Approach for the Management of Type 2 Diabetes.The InternationalJournal of Biochemistry & Cell Biology，2006，38(5-6)831-844)。临床结果显示该类药物具有良好的降糖效果，同时未发现其他糖尿病药物所产生的常见体重增加和低血糖等不良反应物。
现有DPP-IV抑制剂的主要结构类型有从化学结构类型划分主要分为哌嗪并三唑类、2-氰基-吡咯烷类、噻唑烷类、嘧啶酮类，以及其他类型结构药物。
本发明公开了非常有效地降低血浆葡萄糖水平的4，5-取代噻唑类DPP-IV抑制剂，这些化合物为进一步可以用于治疗糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病的药物打下了基础。


发明内容
本发明的一个目的是克服现有技术的缺点和不足，提供一种具有良好活性，具有通式I的化合物及其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物及其药学上可接受的盐的方法。
本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在治疗糖尿病方面的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明具有通式I的化合物具有下述结构式
其中， R1选自H和C1-C5的烷基， R2选自Br、Me和NO2， R3选自苯基，被F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1-C5的烷基和OR4以单取代、二取代或三取代的方式取代的苯基，2-呋喃基，被F、Cl、Br、I、NO2和C1-C5的烷基以单取代、二取代或三取代的方式取代的2-呋喃基，2-噻吩基，被F、Cl、Br、I、NO2和C1-C5的烷基以单取代、二取代或三取代的方式取代的2-噻吩基，其中R4选自C1-C5的烷基。
优选以下通式I化合物或其药学上可接受的盐， 其中， R1选自H和Me， R2选自Br、Me和NO2， R3选自苯基，被F、Cl、CN、NO2、C1-C3的烷基和OR4以单取代、二取代或三取代的方式取代的苯基，2-呋喃基，被F、Cl、NO2和C1-C3的烷基以单取代、二取代或三取代的方式取代的2-呋喃基，2-噻吩基，被F、Cl、NO2和C1-C3的烷基以单取代、二取代或三取代的方式取代的2-噻吩基，其中R4选自C1-C3的烷基。
更优选的本发明具有通式I的化合物如下表所示 本发明所述通式I化合物通过以下步骤合成
化合物II在有机碱存在下与氯乙酰氯反应，得到化合物III。有机碱包括三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶和2，6-二甲基吡啶等。
化合物III在有机碱存在下与化合物IV反应，得到化合物I。有机碱的定义如前所述。
其中，R1和R2的定义如前所述。
本发明所述式I化合物的药学上可接受的盐包括，但不限于与各种无机酸，例如，盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸，例如甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、氨基酸等所生成的药学上可接受的盐。
本发明所述式I化合物或其药学上可接受的盐，可以与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。所述固体及液体口服制剂包括片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂，所述注射剂制剂包括注射用水针、注射用冻干粉针、注射用水针，注射用粉针及大输液、小输液。
本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料选自填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂、包衣材料、或其它赋形剂。
本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料。所述的填充剂包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、微晶纤维素的一种或几种的组合物；所述的粘合剂包括蔗糖、淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、药用乙醇、水的一种或几种的组合物；所述的崩解剂包括淀粉、交联聚微酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠、泡腾崩解剂的一种或几种的组合物。
本发明所述通式I化合物或其盐具有DPP-IV的抑制作用，可作为有效成分用于制备糖尿病方面的治疗药物。本发明所述通式I化合物的活性是通过体内降糖模型验证的。
本发明的通式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在1mg-1000mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明通式I化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。这些情况包括被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应，症状的严重程度等。

具体实施例方式 下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例1 5-溴-2-(2-氯乙酰基)氨基噻唑(III-1)
一只100mL的圆底烧瓶中加入1.79g(10mmol)化合物II-1，1.01g(13mmol)干燥的三乙胺和50mL干燥的CH2Cl2，该混合物在搅拌下用冰水浴冷却，而后慢慢滴加1.24g(11mmol)氯乙酰氯溶解于5mL干燥的CH2Cl2制成的溶液，滴加完毕后，反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用50mL CH2Cl2稀释后，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，在旋转蒸发仪上脱去溶剂，得到的残余物柱层析纯化，得到化合物III-1的纯品，2.30g，产率90％。无色晶体，熔点203-204℃，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ12.74(s，1H)，7.60(s，1H)，4.40(s，2H)。
化合物II-1和III-1分别是具有通式II和具有通式III的化合物中的一个。
实施例2 5-溴-2-(2-氯乙酰基)氨基-4-甲基噻唑(III-2)
一只100mL的圆底烧瓶中加入1.93g(10mmol)化合物II-2，1.07g(13mmol)干燥的2，6-二甲基吡啶和50mL干燥的CH2Cl2，该混合物在搅拌下用冰水浴冷却，而后慢慢滴加1.24g(11mmol)氯乙酰氯溶解于5mL干燥的CH2Cl2制成的溶液，滴加完毕后，反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用50mL CH2Cl2稀释后，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，在旋转蒸发仪上脱去溶剂，得到的残余物柱层析纯化，得到化合物III-2的纯品，2.45g，产率91％。无色晶体，IR(KBr)，3332，1690cm-1。
化合物II-2和III-2分别是具有通式II和具有通式III的化合物中的一个。
实施例3 2-(2-氯乙酰基)氨基-5-甲基噻唑(III-3)
一只100mL的圆底烧瓶中加入1.14g(10mmol)化合物II-3，1.03g(13mmol)干燥的吡啶和50mL干燥的CH2Cl2，该混合物在搅拌下用冰水浴冷却，而后慢慢滴加1.24g(11mmol)氯乙酰氯溶解于5mL干燥的CH2Cl2制成的溶液，滴加完毕后，反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用50mL CH2Cl2稀释后，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，在旋转蒸发仪上脱去溶剂，得到的残余物柱层析纯化，得到化合物III-3的纯品，1.79g，产率94％。无色晶体，熔点96-98℃，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ6.58(bs，2H，NH2)，6.556-6.559(d，1H，J＝1.2Hz，Ar-H)，2.16-2.17(d，3H，J＝0.8Hz，Me)。
化合物II-3和III-3分别是具有通式II和具有通式III的化合物中的一个。
实施例4 2-(2-氯乙酰基)氨基-4，5-二甲基噻唑(III-4)
一只100mL的圆底烧瓶中加入1.28g(10mmol)化合物II-4，2.04g(13mmol)干燥的二异丙基乙基胺和50mL干燥的CH2Cl2，该混合物在搅拌下用冰水浴冷却，而后慢慢滴加1.24g(11mmol)氯乙酰氯溶解于5mL干燥的CH2Cl2制成的溶液，滴加完毕后，反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用50mL CH2Cl2稀释后，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，在旋转蒸发仪上脱去溶剂，得到的残余物柱层析纯化，得到化合物III-4的纯品，1.86g，产率91％。无色晶体。
化合物II-4和III-4分别是具有通式II和具有通式III的化合物中的一个。
实施例5 2-(2-氯乙酰基)氨基-4，5-二甲基噻唑(III-5)
一只100mL的圆底烧瓶中加入1.45g(10mmol)化合物II-5，2.04g(13mmol)干燥的二异丙基乙基胺和50mL干燥的CH2Cl2，该混合物在搅拌下用冰水浴冷却，而后慢慢滴加1.24g(11mmol)氯乙酰氯溶解于5mL干燥的CH2Cl2制成的溶液，滴加完毕后，反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用50mL CH2Cl2稀释后，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，在旋转蒸发仪上脱去溶剂，得到的残余物柱层析纯化，得到化合物III-5的纯品，1.99g，产率90％。无色晶体。
化合物II-5和III-5分别是具有通式II和具有通式III的化合物中的一个。
实施例6 2-{2-[(苄基)氨基]乙酰基}氨基-5-溴噻唑(I-1)
一只100mL的圆底烧瓶中加入2.56g(10mmol)化合物III-1，1.07g(10mmol)化合物IV-1和1.01g(10mmol)三乙胺，而后加25mL干燥THF溶解。所得到的反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到化合物I-1的粗品，该粗品经柱层析纯化，得到化合物I-1的纯品。无色晶体，3.10g，产率95％。13C NMR(DMSO-d6，100MHz)，δ171.14，158.59，139.87，138.89，128.58，128.42，127.23，101.80，52.37，50.72。
化合物IV-1是具有通式IV的化合物中的一个。
实施例7 5-溴-2-{2-[(2-氯苄基)氨基]乙酰基}氨基-4-甲基噻唑(I-2)
一只100mL的圆底烧瓶中加入2.70g(10mmol)化合物III-2，1.42g(10mmol)化合物IV-2和0.79g(10mmol)吡啶，而后加25mL干燥THF溶解。所得到的反应混合物在室温下搅拌过夜，而后升温回流1小时。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到化合物I-2的粗品，该粗品经柱层析纯化，得到化合物I-2的纯品。无色晶体，3.18g，产率85％。
化合物IV-2是具有通式IV的化合物中的一个。
实施例8 5-溴-2-{2-[(3-甲氧基苄基)氨基]乙酰基}氨基噻唑(I-3)
一只100mL的圆底烧瓶中加入2.56g(10mmol)化合物III-1，1.37g(10mmol)化合物IV-3和1.29g(10mmol)二异丙基乙基胺，而后加25mL干燥THF溶解。所得到的反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到化合物I-3的粗品，该粗品经柱层析纯化，得到化合物I-3的纯品。无色晶体，2.92g，产率82％。13C NMR(DMSO-d6，100MHz)，δ170.88，159.26，158.18，141.59，138.60，129.14，120.13，113.36，112.27，101.41，54.88，52.09，50.59。
化合物IV-3是具有通式IV的化合物中的一个。
实施例9 5-溴-2-{2-[(3，4-二甲氧基苄基)氨基]乙酰基}氨基噻唑(I-4)
一只100mL的圆底烧瓶中加入2.56g(10mmol)化合物III-1，1.67g(10mmol)化合物IV-4和1.01g(10mmol)三乙胺，而后加25mL干燥THF溶解。所得到的反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到化合物I-4的粗品，该粗品经柱层析纯化，得到化合物I-4的纯品。无色晶体，3.09g，产率80％。13C NMR(DMSO-d6，100MHz)，δ170.85，158.37，148.64，147.74，138.57，132.13，120.10，111.92，111.59，101.31，55.50，55.35，51.50，50.47。
化合物IV-4是具有通式IV的化合物中的一个。
实施例10 5-溴-2-{2-[(呋喃-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑(I-5)
一只100mL的圆底烧瓶中加入2.56g(10mmol)化合物III-1，0.97g(10mmol)化合物IV-5和1.29g(10mmol)二异丙基乙基胺，而后加25mL干燥THF溶解。所得到的反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到化合物I-5的粗品，该粗品经柱层析纯化，得到化合物I-5的纯品。无色晶体，2.69g，产率85％。13C NMR(DMSO-d6，100MHz)，δ170.78，158.01，153.57，142.01，138.61，110.22，107.05，101.46，50.37，44.87。
化合物IV-5是具有通式IV的化合物中的一个。
实施例11 5-溴-2-{2-[(噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑(I-6)
一只100mL的圆底烧瓶中加入2.56g(10mmol)化合物III-1，1.13g(10mmol)化合物IV-6和1.29g(10mmol)二异丙基乙基胺，而后加25mL干燥THF溶解。所得到的反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到化合物I-6的粗品，该粗品经柱层析纯化，得到化合物I-6的纯品。无色晶体，2.99g，产率90％。13C NMR(DMSO-d6，100MHz)，δ170.77，158.02，144.01，138.61，126.58，124.94，124.73，101.47，50.23，46.96。
化合物IV-6是具有通式IV的化合物中的一个。
实施例12 2-{2-[(苄基)氨基]乙酰基}氨基-5-甲基噻唑(I-7)
一只100mL的圆底烧瓶中加入1.91g(10mmol)化合物III-3，1.07g(10mmol)化合物IV-1和1.07g(10mmol)2，6-二甲基吡啶，而后加25mL干燥THF溶解。所得到的反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到化合物I-7的粗品，该粗品经柱层析纯化，得到化合物I-7的纯品。无色晶体，2.30g，产率88％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ7.12-7.34(m，5H)，3.73(s，2H)，3.39(s，2H)，2.34(s，3H)。
实施例13 2-{2-[(4-硝基苄基)氨基]乙酰基}氨基-4，5-二甲基噻唑(I-8)
一只100mL的圆底烧瓶中加入2.05g(10mmol)化合物III-4，1.07g(10mmol)化合物IV-7和1.29g(10mmol)二异丙基乙基胺，而后加25mL干燥THF溶解。所得到的反应混合物在回流三小时。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到化合物I-8的粗品，该粗品经柱层析纯化，得到化合物I-8的纯品。无色晶体，2.56g，产率80％。
化合物IV-7是具有通式IV的化合物中的一个。
实施例14 2-{2-[(4-氟苄基)氨基]乙酰基}氨基-5-甲基噻唑(I-9)
一只100mL的圆底烧瓶中加入1.91g(10mmol)化合物III-3，1.25g(10mmol)化合物IV-8和1.29g(10mmol)二异丙基乙基胺，而后加25mL干燥THF溶解。所得到的反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到化合物I-9的粗品，该粗品经柱层析纯化，得到化合物I-9的纯品。无色晶体，2.23g，产率80％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ7.34-7.37(m，2H)，7.10-7.14(m，3H)，3.70(s，2H)，3.37(s，2H)，2.325-2.327(d，3H，J＝0.8Hz)。
化合物IV-8是具有通式IV的化合物中的一个。
实施例15 2-{2-[(3-甲基苄基)氨基]乙酰基}氨基-5-甲基噻唑(I-10)
一只100mL的圆底烧瓶中加入1.91g(10mmol)化合物III-3，1.21g(10mmol)化合物IV-9和1.29g(10mmol)二异丙基乙基胺，而后加25mL干燥THF溶解。所得到的反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到化合物I-10的粗品，该粗品经柱层析纯化，得到化合物I-10的纯品。无色晶体，2.20g，产率80％。
化合物IV-9是具有通式IV的化合物中的一个。
实施例16 2-{2-[(3，4-二甲氧基苄基)氨基]乙酰基}氨基-5-甲基噻唑(I-11)
一只100mL的圆底烧瓶中加入1.91g(10mmol)化合物III-3，1.67g(10mmol)化合物IV-4和1.29g(10mmol)二异丙基乙基胺，而后加25mL干燥THF溶解。所得到的反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到化合物I-11的粗品，该粗品经柱层析纯化，得到化合物I-11的纯品。无色晶体，2.80g，产率87％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ7.10-7.11(d，1H，J＝0.8Hz)，6.93(s，1H)，6.85-6.87(d，1H，J＝8.0Hz)，6.79-6.81(d，1H，J＝8.0Hz)，3.73(s，3H)，3.71(s，3H)，3.64(s，2H)，3.36(s，2H)，2.33(s，3H)。
实施例17 2-{2-[(4-硝基呋喃-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基-5-甲基噻唑(I-12)
一只100mL的圆底烧瓶中加入1.91g(10mmol)化合物III-3，1.42g(10mmol)化合物IV-10和1.29g(10mmol)二异丙基乙基胺，而后加25mL干燥THF溶解。所得到的反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到化合物I-12的粗品，该粗品经柱层析纯化，得到化合物I-12的纯品。无色晶体，2.46g，产率83％。
化合物IV-10是具有通式IV的化合物中的一个。
实施例18 5-甲基-2-{2-[(3-氯噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑(I-13)
一只100mL的圆底烧瓶中加入1.91g(10mmol)化合物III-3，1.48g(10mmol)化合物IV-11和1.29g(10mmol)二异丙基乙基胺，而后加25mL干燥THF溶解。所得到的反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到化合物I-13的粗品，该粗品经柱层析纯化，得到化合物I-13的纯品。无色晶体，2.57g，产率85％。
化合物IV-11是具有通式IV的化合物中的一个。
实施例19 2-{2-[(苄基)氨基]乙酰基}氨基-5-硝基噻唑(I-14)
一只100mL的圆底烧瓶中加入2.22g(10mmol)化合物III-5，1.07g(10mmol)化合物IV-1和1.29g(10mmol)二异丙基乙基胺，而后加25mL干燥THF溶解。所得到的反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到化合物I-14的粗品，该粗品经柱层析纯化，得到化合物I-14的纯品。无色晶体，2.57g，产率88％。
实施例20 2-{2-[(2-氯苄基)氨基]乙酰基}氨基-5-硝基噻唑(I-15)
一只100mL的圆底烧瓶中加入2.22g(10mmol)化合物III-5，1.42g(10mmol)化合物IV-2和1.29g(10mmol)二异丙基乙基胺，而后加25mL干燥THF溶解。所得到的反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到化合物I-15的粗品，该粗品经柱层析纯化，得到化合物I-15的纯品。无色晶体，2.97g，产率91％。
实施例21 2-{2-[(4-氯-2-氰基-3-甲氧基苄基)氨基]乙酰基}氨基-5-硝基噻唑(I-16)
一只100mL的圆底烧瓶中加入2.22g(10mmol)化合物III-5，1.97g(10mmol)化合物IV-12和1.01g(10mmol)三乙胺，而后加25mL干燥THF溶解。所得到的反应混合物在回流三小时。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到化合物I-16的粗品，该粗品经柱层析纯化，得到化合物I-16的纯品。无色晶体，3.55g，产率93％。
化合物IV-12是具有通式IV的化合物中的一个。
实施例22 2-{2-[(3-氯-4-硝基噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基-5-硝基噻唑(I-17)
一只100mL的圆底烧瓶中加入2.22g(10mmol)化合物III-5，1.93g(10mmol)化合物IV-13和1.29g(10mmol)二异丙基乙基胺，而后加25mL干燥THF溶解。所得到的反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到化合物I-17的粗品，该粗品经柱层析纯化，得到化合物I-17的纯品。无色晶体，3.40g，产率90％。
化合物IV-13是具有通式IV的化合物中的一个。
实施例23 用量/片 实施例6样品(I-1) 100mg 微晶纤维素 80mg 预胶化淀粉 70mg 聚乙烯吡咯烷酮 6mg 羧甲基淀粉钠盐 5mg 硬脂酸镁 2mg 滑石粉 2mg 将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将羧甲基淀粉钠盐，硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。
实施例24 用量/片 实施例7样品(I-2) 100mg 微晶纤维素80mg 预胶化淀粉70mg 聚乙烯吡咯烷酮6mg 羧甲基淀粉钠盐5mg 硬脂酸镁 2mg 滑石粉2mg 将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将羧甲基淀粉钠盐，硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。
实施例25用量/粒 实施例8样品(I-3) 50mg 微晶纤维素 30mg 预胶化淀粉 20mg 聚乙烯吡咯烷酮 3mg 硬脂酸镁 2mg 滑石粉 1mg 将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中，装胶囊，即得。
实施例26 用量/粒 实施例9样品(I-4)50mg 微晶纤维素 30mg 预胶化淀粉 20mg 聚乙烯吡咯烷酮 3mg 硬脂酸镁2mg 滑石粉 1mg 将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中，装胶囊，即得。
实施例27 用量/50mL 实施例10样品(I-5) 50mg 柠檬酸 100mg NaOH适量(调pH 4.0-5.0) 蒸馏水 50mL 在蒸馏水中，先加入蒸馏水和柠檬酸，搅拌溶解和后，再加入样品，微热使溶解，调pH值为4.0-5.0，加0.2克活性碳，室温下搅拌20分钟，过滤，滤液，中控测定溶液浓度，按每安瓶5毫升分装，高温灭菌30分钟，即得注射液。
实施例28 用量/50mL 实施例11样品(I-6) 50mg 柠檬酸100mg NaOH 适量(调pH 4.0-5.0) 蒸馏水50mL 在蒸馏水中，先加入蒸馏水和柠檬酸，搅拌溶解和后，再加入样品，微热使溶解，调pH值为4.0-5.0，加0.2克活性碳，室温下搅拌20分钟，过滤，滤液，中控测定溶液浓度，按每安瓶5毫升分装，高温灭菌30分钟，即得注射液。
实施例29 实施例14样品(I-9) 3.0g 泊洛沙姆 1.0g 氢氧化钠 0.2g 枸橼酸 QS 甘露醇 26.0g 乳糖 23.0g 注射用水100ml 制备工艺取注射用水80ml，加主药、甘露醇、乳糖、泊洛沙姆搅拌使溶解后，加1mol/L的枸橼酸调节PH至7.0-9.0，补加水至100ml。加入0.5g活性炭，在30℃下搅拌20分钟，脱炭，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液按每支1ml进行分装，预冻2小时后，冷冻下减压干燥12小时，至样品温度到室温后，再干燥5小时，制得白色疏松块状物，封口即得。
实施例30 颗粒剂 100袋 实施例19样品(I-14) 30.0g 乳糖55.0g 甘露醇 14.0g 阿司巴甜0.05g 香精0.05g 2％羟丙甲纤维素(纯水配制) QS 制备工艺将主药与辅料分别过100目筛，充分混合，然后称取处方量辅料与主药充分混合。再加入粘合剂制软材，14目筛制粒，55℃干燥，12目筛整粒，测定袋重包装。
实施例31 样品以1％羧甲基纤维素钠配制成5mg/mL浓度的混悬液，给药容量为0.4mL/20g体重，相当于100mg/kg剂量。
健康ICR小鼠，雌雄各半，体重20-24g，符合一级标准。动物禁食16小时，药后2h腹腔注射2g/kg的葡萄糖盐水溶液(格列齐特药后1.5h注射葡萄糖)，于造模后0.5h、1h、2h、3h和4h定时取用毛细管自小鼠球后静脉丛取血，离心分离血清，用葡萄糖氧化酶法测定各时间点血清葡萄糖含量。结果见下页表格
以上结果表明，各给药均能显著降低葡萄糖引起的小鼠血糖耐受量。
权利要求
1.具有通式I的化合物或其药学上可以接受的盐
其中，
R1选自H和C1-C5的烷基，
R2选自Br、Me和NO2，
R3选自苯基，被F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1-C5的烷基和OR4以单取代、二取代或三取代的方式取代的苯基，2-呋喃基，被F、Cl、Br、I、NO2和C1-C5的烷基以单取代、二取代或三取代的方式取代的2-呋喃基，2-噻吩基，被F、Cl、Br、I、NO2和C1-C5的烷基以单取代、二取代或三取代的方式取代的2-噻吩基，其中R4选自C1-C5的烷基。
2.权利要求1所定义的具有通式I的化合物或其药学上可以接受的盐，
其中，
R1选自H和Me，
R2选自Br、Me和NO2，
R3选自苯基，被F、Cl、CN、NO2、C1-C3的烷基和OR4以单取代、二取代或三取代的方式取代的苯基，2-呋喃基，被F、Cl、NO2和C1-C3的烷基以单取代、二取代或三取代的方式取代的2-呋喃基，2-噻吩基，被F、Cl、NO2和C1-C3的烷基以单取代、二取代或三取代的方式取代的2-噻吩基，其中R4选自C1-C3的烷基。
3.权利要求2所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐，选自
2-{2-[(苄基)氨基]乙酰基}氨基-5-溴噻唑
5-溴-2-{2-[(2-氯苄基)氨基]乙酰基}氨基4-甲基噻唑
5-溴-2-{2-[(3-甲氧基苄基)氨基]乙酰基}氨基噻唑
5-溴-2-{2-[(3，4-二甲氧基苄基)氨基]乙酰基}氨基噻唑
5-溴-2-{2-[(呋喃-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑
5-溴-2-{2-[(噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑
2-{2-[(苄基)氨基]乙酰基}氨基-5-甲基噻唑
2-{2-[(4-硝基苄基)氨基]乙酰基}氨基-4，5-二甲基噻唑
2-{2-[(4-氟苄基)氨基]乙酰基}氨基-5-甲基噻唑
2-{2-[(3-甲基苄基)氨基]乙酰基}氨基-5-甲基噻唑
2-{2-[(3，4-二甲氧基苄基)氨基]乙酰基}氨基-5-甲基噻唑
2-{2-[(4-硝基呋喃-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基-5-甲基噻唑
5-甲基-2-{2-[(3-氯噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑
2-{2-[(苄基)氨基]乙酰基}氨基-5-硝基噻唑
2-{2-[(2-氯苄基)氨基]乙酰基}氨基-5-硝基噻唑
2-{2-[(4-氯-2-氰基-3-甲氧基苄基)氨基]乙酰基}氨基-5-硝基噻唑
2-{2-[(3-氯-4-硝基噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基-5-硝基噻唑
4.合成权利要求1-3所定义的通式I化合物的方法，包括以下步骤
(1)化合物II在有机碱存在下与氯乙酰氯反应，得到化合物III，
(2)化合物III在有机碱存在下与化合物IV反应，得到化合物I。
5.权利要求4所述的方法，其中步骤(1)、步骤(2)的有机碱分别选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶和2，6-二甲基吡啶中的一种或几种。
6.权利要求1-3所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗糖尿病药物方面的应用。
7.一种药物组合物，含有权利要求1-3之一的通式I化合物或其药学上可接受的盐，以及适当的载体或赋形剂。
8.权利要求7所述的药物组合物，其中，所述的组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
9.根据权利要求8所述固体及液体口服制剂包括片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂，所述注射剂制剂包括注射用水针、注射用冻干粉针、大输液、小输液。
全文摘要
本发明涉及与糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及具有通式I的对糖尿病有治疗作用的含4，5-二取代噻唑结构的二肽基肽酶-IV抑制剂及其制备方法、含有它们的药物组合物、以及它们在制备糖尿病药物中的应用。其中，基团定义如说明书所述。
文档编号A61P3/10GK101550112SQ200910139220
公开日2009年10月7日 申请日期2009年4月29日 优先权日2009年3月3日
发明者赵桂龙, 徐为人, 王玉丽, 汤立达, 战付旭, 巍 刘, 谭初兵, 张士俊, 刘冰妮, 李祎亮, 邹美香 申请人:天津药物研究院