专利名称：醋氯芬酸肠溶微丸颗粒组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，特别涉及醋氯芬酸肠溶微丸颗粒组合物及其制备方法。
背景技术：
炎症是十分常见而又重要的基本病理过程，体表的外伤感染和各器官的大部分常见病和多发病(如疖、痈、肺炎、肝炎、肾炎等)都属于炎症性疾病，是机体对于刺激的一种防御反应，表现为红、肿、热、痛和功能障碍。其中，急性炎症是机体对致炎因子的刺激所发生的立即和早期反应。急性炎症的主要特点是以血管反应为中心的渗出性变化，导致血管内的白细胞和抗体等透过血管壁进入炎症反应部位，消灭病原体，稀释并中和毒素，为炎症修复创造良好的条件。慢性炎症的病程较长，数月至数年以上。可由急性炎症迁延而来，或由于致炎因子的刺激较轻并持续时间较长，一开始即呈慢性经过。如结核病或自身免疫性疾病等。慢性炎症时，局部病变多以增生改变为主，变质和渗出较轻；炎细胞浸润多以淋巴细胞、巨噬细胞和浆细胞为主。炎症较严重时，由于病原微生物及其毒素的作用，以及局部血液循环障碍、发热等因素的影响，心、肝、肾等器官的实质细胞可发生不同程度的变性、坏死和器官功能障碍。醋氯芬酸为一新合成的口服有效的非类固醇类，苯乙酸类抗炎、解热、镇痛药物。醋氯芬酸在结构上，与双氯芬酸、阿氯芬酸和芬氯芬酸有关，在临床实践中，概要的药理作用与其他非类固醇类药物(NSAIDs)相比，它在急、慢性炎症实验模型中以具有明显广泛的抗炎作用、强力的镇痛和解热以及胃毒性作用为特征。该药1992年首次由西班牙普鲁德斯制药公司以商品名Airtl sancin等开发上市。后相继在美国、英国上市。临床上适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎等。也适用于各种疾病引起的疼痛和发热。但是，由于醋氯芬酸本身具有辛辣感，普通的口服制剂存在口服味道不佳的问题；而且醋氯芬酸微溶于水，易造成消化不良，腹部不适等不良反应，对口腔及胃肠道产生刺激性。现有醋氯芬酸制剂在胃肠道中的分布面积小、溶出度较低、生物利用度不高，降低了药物本身的疗效。

发明内容
有鉴于此，本发明提供醋氯芬酸肠溶微丸颗粒组合物及其制备方法。该醋氯芬酸组合物微丸颗粒剂的溶出度较高，45分钟溶出度均超过75%，生物利用度较好，口感较好，达到 92. 67%。为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案本发明提供了一种醋氯芬酸组合物微丸颗粒剂，其由丸芯和药学上可接受的包衣材料组成；丸芯包括醋氯芬酸、填充剂和粘合剂；
以g/mL计，丸芯和药学上可接受的包衣材料的质量体积比为700 800:750 900。在本发明的一些实施例中，本发明提供的醋氯芬酸组合物微丸颗粒剂的丸芯中，醋氯芬酸、填充剂与粘合剂的质量比为40 60:700 800:0. 5 2. 5。在本发明的一些实施例中，本发明提供的醋氯芬酸组合物微丸颗粒剂的药学上可接受的包衣材料包括丙烯酸树脂、表面活性剂、增塑剂、润湿剂和遮蔽剂。在本发明的一些实施例中，本发明提供的醋氯芬酸组合物微丸颗粒剂中，表面活性剂、增塑剂、润湿剂的体积比为2. 5 7. 5:10 20:700 800。在本发明的一些实施例中，本发明提供的醋氯芬酸组合物微丸颗粒剂中，丙烯酸 树脂与遮蔽剂的质量比为25 35:20 30。在本发明的一些实施例中，本发明提供的醋氯芬酸组合物微丸颗粒剂中，以g/mL计，丙烯酸树脂与润湿剂的质量体积比为25 35:700 800。在本发明的一些实施例中，本发明提供的醋氯芬酸组合物微丸颗粒剂中，丙烯酸树脂为丙烯酸树脂II。优选为肠溶丙烯酸树脂II，其由甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯按50 50比例共聚而得，为阴离子型聚合物。在本发明的一些实施例中，本发明提供的醋氯芬酸组合物微丸颗粒剂中，表面活性剂为吐温-80。在本发明的一些实施例中，本发明提供的醋氯芬酸组合物微丸颗粒剂中，增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯和/或蓖麻油。在本发明的一些实施例中，本发明提供的醋氯芬酸组合物微丸颗粒剂中，润湿剂为乙醇。作为优选，乙醇的浓度为70 95%。优选地，乙醇的浓度为85 95%。优选地，包衣液中丙烯酸树脂II (优选为肠溶丙烯酸树脂II )的浓度为2 12%。优选地，包衣液中丙烯酸树脂II (优选为肠溶丙烯酸树脂II )的浓度为2 4%。在本发明的一些实施例中，本发明提供的醋氯芬酸组合物微丸颗粒剂中，遮蔽剂为滑石粉。在本发明的一些实施例中，本发明提供的醋氯芬酸组合物微丸颗粒剂中，填充剂为淀粉和/或乳糖。在本发明的一些实施例中，本发明提供的醋氯芬酸组合物微丸颗粒剂中，粘合剂为羧甲基纤维素钠。本发明还提供了一种醋氯芬酸组合物微丸颗粒剂的制备方法，包括如下步骤步骤I :取粘合剂配制获得粘合剂溶液，加入醋氯芬酸、填充剂，制备获得丸芯；具体的可采用挤出滚圆法，先将原辅料混合均匀后再加粘合剂制丸；或采用离心造粒法，先将原辅料粉混合均匀，取混合粉喷入粘合剂逐渐放大制得。步骤2 :取药学上可接受的包衣材料配制获得包衣液；步骤3 :取丸芯与包衣液混合后包衣，即得；具体为将包衣液进行雾化后喷在丸芯表面成膜。
以g/mL计，丸芯和药学上可接受的包衣材料的质量体积比为7000 8000:750 900。在本发明的一些实施例中，本发明提供的醋氯芬酸组合物微丸颗粒剂的丸芯中，药学上可接受的包衣材料包括丙烯酸树脂、表面活性剂、增塑剂、润湿剂和遮蔽剂。在本发明的一些实施例中，本发明提供的醋氯芬酸组合物微丸颗粒剂的丸芯中，氯芬酸、填充剂与粘合剂的质量比为40 60:7000 8000:0. 5 2. 5。在本发明的一些实施例中，本发明提供的醋氯芬酸组合物微丸颗粒剂的制备方法中，表面活性剂、增塑剂、润湿剂的体积比为2. 5 7. 5:10 20:700 800。在本发明的一些实施例中，本发明提供的醋氯芬酸组合物微丸颗粒剂的制备方法中，丙烯酸树脂与遮蔽剂的质量比为25 35:20 30。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的醋氯芬酸组合物微丸颗粒剂的制备方法中，以g/mL计，丙烯酸树脂与润湿剂的质量体积比为25 35:700 800。在本发明的一些实施例中，本发明提供的醋氯芬酸组合物微丸颗粒剂的制备方法中，丙烯酸树脂为丙烯酸树脂II号。在本发明的一些实施例中，本发明提供的醋氯芬酸组合物微丸颗粒剂的制备方法中，表面活性剂为吐温-80。在本发明的一些实施例中，本发明提供的醋氯芬酸组合物微丸颗粒剂的制备方法中，增塑剂为蓖麻油。在本发明的一些实施例中，本发明提供的醋氯芬酸组合物微丸颗粒剂的制备方法中，润湿剂为乙醇。在本发明的一些实施例中，本发明提供的醋氯芬酸组合物微丸颗粒剂的制备方法中，遮蔽剂为滑石粉。在本发明的一些实施例中，本发明提供的醋氯芬酸组合物微丸颗粒剂的制备方法中，填充剂为淀粉和/或乳糖。在本发明的一些实施例中，本发明提供的醋氯芬酸组合物微丸颗粒剂的制备方法中，粘合剂为羧甲基纤维素钠。在本发明的一些实施例中，本发明提供的醋氯芬酸组合物微丸颗粒剂的制备方法中，丸芯的直径为I. O I. 2mm。本发明提供醋氯芬酸肠溶微丸颗粒组合物及其制备方法。该醋氯芬酸组合物微丸颗粒剂的溶出度较高，45分钟溶出度均超过75%，生物利用度较好，口感较好，达到92. 67%。该制备方法操作简便，适于工业化生产。
具体实施例方式本发明公开了醋氯芬酸肠溶微丸颗粒组合物及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本发明提供的醋氯芬酸肠溶微丸颗粒组合物及其制备方法中所用药物、药学上可接受的辅料均可由市场购得。下面结合实施例，进一步阐述本发明实施例I准确称取2. 5g粘合剂(羧甲基纤维素钠)加入水500mL配制获得粘合剂溶液，再加入50g醋氯芬酸、720g淀粉，30g乳糖，制备获得直径为I. Omm的丸芯；取25g丙烯酸树脂II号、5. 5mL吐温-80、20mL蓖麻油、750mL乙醇和20g滑石粉配制获得包衣液；以g/mL计，取丸芯与包衣液按照质量体积比为700:900混合后包衣，即得。实施例2
准确称取O. 5g粘合剂(羧甲基纤维素钠)加入水IOOmL配制获得粘合剂溶液，再加入45g醋氯芬酸、680g淀粉，20g乳糖，制备获得直径为I. Imm的丸芯；取35g丙烯酸树脂II号、6. OmL吐温-80、IOmL蓖麻油、770mL乙醇和30g滑石粉配制获得包衣液；以g/mL计，取丸芯与包衣液按照质量体积比为800:750混合后包衣，即得。实施例3准确称取I. 5g粘合剂(羧甲基纤维素钠)加入水300mL配制获得粘合剂溶液，再加入55g醋氯芬酸、797. 5g淀粉，25g乳糖，制备获得直径为I. Omm的丸芯；取30g丙烯酸树脂II号、4. OmL吐温-80、15mL蓖麻油、730mL乙醇和25g滑石粉配制获得包衣液；以g/mL计，取丸芯与包衣液按照质量体积比为750:800混合后包衣，即得。实施例4准确称取I. Og粘合剂(羧甲基纤维素钠)加入水200mL配制获得粘合剂溶液，再加入50g醋氯芬酸、740g淀粉，28g乳糖，制备获得直径为I. Omm的丸芯；取32g丙烯酸树脂II号、5. OmL吐温-80、13mL蓖麻油、800mL乙醇和28g滑石粉配制获得包衣液；以g/mL计，取丸芯与包衣液按照质量体积比为720:850混合后包衣，即得。实施例5准确称取2. Og粘合剂(羧甲基纤维素钠)加入水400mL配制获得粘合剂溶液，再加入40g醋氯芬酸、765g淀粉，22g乳糖，制备获得直径为I. 2mm的丸芯；取28g丙烯酸树脂II号、7. 5mL吐温-80、18mL蓖麻油、750mL乙醇和22g滑石粉配制获得包衣液；以g/mL计，取丸芯与包衣液按照质量体积比为770:780混合后包衣，即得。实施例6准确称取I. 8g粘合剂加入水360mL配制获得粘合剂溶液，再加入60g醋氯芬酸、765g填充剂，制备获得直径为I. 2mm的丸芯；取30g丙烯酸树脂、2. 5mL表面活性剂、16mL增塑剂、700mL润湿剂和25g遮蔽剂配制获得包衣液；以g/mL计，取丸芯与包衣液按照质量体积比为730:880混合后包衣，即得。实施例7溶出度检测
仪器ZRK6_B型药物溶出度仪(天津大学)；日本岛津LC_10Avp高效液相色谱仪。溶出曲线的测定取本发明实施例I至6制得的醋氯芬酸颗粒，按照释放度测定法，以氯化物的盐酸溶液500ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经2小时，随机在操作容器中加预热至37°C的O. 236mol/L磷酸氢二钠溶液400ml，继续依法操作，经5、10、20、30、45、60和90分钟时，取溶液滤过，精密量取续滤液5ml置具塞试管中，加O. 25mol/L氢氧化钠溶液I. 0ml，摇匀，作为供试品溶液。另取经氢氧化钾减压干燥至恒重的醋氯芬酸对照品20mg，精密称定，置IOOml量瓶中，加乙醇IOml溶解后，加磷酸盐缓冲液(PH6. 8)稀释至刻度，精密量取5ml置50ml棕色量瓶中，用上述缓冲液稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml置具塞试管中加O. 25mol/L氢氧化钠溶液I. 0ml，摇匀，作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件进行试验，取上述两种溶液各20ul注入液相色谱仪，依法测定，计算出每粒的释放度，结果见表1，对照组结果见表2。表I本发明提供的醋氯芬酸颗粒的溶出度测定结果
权利要求
1.一种醋氯芬酸组合物微丸颗粒剂，其特征在于，其由丸芯和药学上可接受的包衣材料组成； 所述丸芯包括醋氯芬酸、填充剂和粘合剂； 以g/mL计，所述丸芯和所述药学上可接受的包衣材料的质量体积比为700 800:750 900。
2.根据权利要求I所述的醋氯芬酸组合物微丸颗粒剂，其特征在于，所述丸芯中，所述醋氯芬酸、所述填充剂与所述粘合剂的质量比为40 60:700 800 :0. 5 2. 5。
3.根据权利要求I所述的醋氯芬酸组合物微丸颗粒剂，其特征在于，所述药学上可接受的包衣材料包括丙烯酸树脂、表面活性剂、增塑剂、润湿剂和遮蔽剂。
4.根据权利要求3所述的醋氯芬酸组合物微丸颗粒剂，其特征在于，所述表面活性剂、所述增塑剂、所述润湿剂的体积比为2. 5 7. 5:10 20:700 800。
5.根据权利要求3所述的醋氯芬酸组合物微丸颗粒剂，其特征在于，所述丙烯酸树脂与所述遮蔽剂的质量比为25 35:20 30。
6.根据权利要求3所述的醋氯芬酸组合物微丸颗粒剂，其特征在于，以g/mL计，所述丙烯酸树脂与所述润湿剂的质量体积比为25 35:700 800。
7.根据权利要求I所述的醋氯芬酸组合物微丸颗粒剂，其特征在于，所述丙烯酸树脂为丙烯酸树脂II号。
8.根据权利要求I所述的醋氯芬酸组合物微丸颗粒剂，其特征在于，所述表面活性剂为吐温-80。
9.根据权利要求I所述的醋氯芬酸组合物微丸颗粒剂，其特征在于，所述增塑剂为蓖麻油。
10.根据权利要求I所述的醋氯芬酸组合物微丸颗粒剂，其特征在于，所述润湿剂为乙 醇。
11.根据权利要求I所述的醋氯芬酸组合物微丸颗粒剂，其特征在于，所述遮蔽剂为滑石粉。
12.根据权利要求I所述的醋氯芬酸组合物微丸颗粒剂，其特征在于，所述填充剂为淀粉和/或乳糖。
13.根据权利要求I所述的醋氯芬酸组合物微丸颗粒剂，其特征在于，所述粘合剂为羧甲基纤维素钠。
14.一种醋氯芬酸组合物微丸颗粒剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤 步骤I :取粘合剂配制获得粘合剂溶液，加入醋氯芬酸、填充剂，制备获得丸芯； 步骤2 :取药学上可接受的包衣材料配制获得包衣液； 步骤3 :取所述丸芯与所述包衣液混合后包衣，即得； 以g/mL计，所述丸芯和所述药学上可接受的包衣材料的质量体积比为700 800:750 900。
全文摘要
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及醋氯芬酸肠溶微丸颗粒组合物及其制备方法。该醋氯芬酸组合物微丸颗粒剂的溶出度较高，45分钟溶出度均超过75％，生物利用度较好，口感较好，达到92.67％。该制备方法操作简便，适于工业化生产。
文档编号A61K9/16GK102824312SQ20121033620
公开日2012年12月19日 申请日期2012年9月12日 优先权日2012年9月12日
发明者冯长银, 李明杰, 刘明霞 申请人:山东罗欣药业股份有限公司