专利名称：18种氨基酸药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及18种氨基酸药物组合物及其制备方法。
背景技术：
含18种氨基酸的药物组合物是由18种氨基酸加辅料配制而成的灭菌水溶液，临床用于非肠道营养剂。由于氨基酸在溶液中很不稳定，极易被氧化而产生一系列复杂的对人体有害的物质。自20世纪60年代复方氨基酸注射液投入生产使用起，为保证产品的稳定性，必须加入具有独特抗氧化性质的亚硫酸盐类化合物，如亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等。由于人们当时并不了解这类物质对人体的危害，因而生产企业为保证产品的稳定性，通常不加限制地大量加入。目前，我国大部分复方氨基酸注射液生产厂家均采用亚硫酸盐作为抗氧化剂。由于产品中含有易被氧化的氨基酸如L-色氨酸等，因此抗氧化剂在其质量保证方面起着关键的作用。到目前为止，国家药监局已批准上市销售的复方氨基酸注射液类药物许多品种的质量标准中，对亚硫酸盐的用量高的达到100mg/L，低的为30mg/L.并且均无对亚硫酸盐含量测定。药品质量国家标准之所以不对亚硫酸盐的含量作更严格的控制，根本原因是该物质无可替代的优越的抗氧化能力，在目前的技术条件下，还无法生产出不含亚硫酸盐的复方氨基酸注射液。然而自20世纪80年代起，随着临床药学、药理学和医学的发展，人们开始认识到亚硫酸盐类物质的毒副作用，是在亚硫酸盐的安全性方面进行了较为深入的研究后。同时， 西方发达国家的药政当周也加紧收集有关临床不良反应的报告。临床上最常见的有关副反应是亚硫酸盐过敏，症状是支气管痉挛，喘鸣，呼吸困难，恶性喉部水肿、低血压、休克、甚至死亡。对亚硫酸盐类的药理学、分子生物学、毒理学及药物相互作用等方面的研究也证实了亚硫酸盐类作为输液产品抗氧化剂的现实与潜在的危险。亚硫酸盐类在复方氨基酸注射液中有特殊的药物相互作用。含亚硫酸盐的复方氨基酸注射液能造成某些维生素的降解，降解的速度同亚硫酸盐的浓度有密切关系。如在含 500mg/L亚硫酸氢钠的复方氨基酸注射液中加入硫胺，室温储存M小时后，几乎全部降解， VBl和叶酸在亚硫酸盐浓度为100mg/L的静脉全营养混合液中M小时后会明显降解。在亚硫酸盐存在时，色氨酸的含量大约降低到正常值的75%，人们尤其怀疑色氨酸的6种转化产物对人体肝脏的毒性作用，因为试验发现接受含有亚硫酸盐的复方氨基酸注射液注射的大鼠的肝细胞组织发生了变化，其肝酶、胆红素和门静脉周脂肪浸润均有增高。在人体上能观察到的共同指征是血浆中胆红素和氨基转氨酶的下降。研究也发现了亚硫酸盐对多种生命物质的影响。亚硫酸盐与脱氧核糖核酸(DNA)、腺嘌呤核苷酸、维生素K-3、尿嘧啶、胞嘧啶及蛋白质中的双硫键的不可逆反应可能是亚硫酸盐副反应的原因，另外染色体与亚磺酸盐的交联反应也可能是其副反应的重要原因。至80年代中期，亚硫酸盐类对人体的毒副作用已被较充分地认识。为此，世界各国纷纷限制其在药品和食品中的应用。各国药典对注射剂中附加剂的类型和用量虽有差异，但从安全性考虑，认为附加剂的用量越少越好。如食品中亚硫酸盐的允许日摄入量 (ADI)在西方国家被限定为约0. 7mgS02/kg体重，相当于70公斤体重的人摄入80毫克亚硫酸氢钠。国家食品药品监督管理局国家药品标准化WS1-(X-014)-2001Z-2002，对复方氨基酸注射液(18AA-II)中亚硫酸盐含量的规定为每1000毫升产品中含30毫克，国际上的标准也基本相同。尽管标准中亚硫酸盐含量低于允许日摄入量，但其毒副作用并未完全消除， 因此研制彻底消除亚硫酸盐毒副作用的不含亚硫酸盐的制剂十分必要。因此探索生产不含亚硫酸盐类抗氧化剂的复方氨基酸注射液，值得研究。

发明内容
为了克服现有技术中制备的18种氨基酸药物组合物的不良反应，本发明提供一种18种氨基酸药物组合物及其制备方法。本品为复方制剂，由18种氨基酸与山梨醇配制而成的灭菌水溶液，其组分为每 IOOOml 含
..........l.OOg 1.05g ,
L-脯氨酸(C5H9N02)
L-丝氨酸(C3H7N03)
L-丙氨酸 O:3H7N02)
L-异亮氨酸(C6H13N02)
L-亮氨酸(C6H13N02)
L-门冬氨酸Κ4Η7Ν04)
L-酪氨酸(C9H11N03)
L-谷氨酸(C5H9N04)
L-苯丙氨酸(C9H11N02)
L-精氨酸盐酸盐(C6H14N402 · HCl)
L-赖氨酸盐酸盐(C6H14N202 · HCl)
L-缬氨酸(C5H11N02)
L-苏氨酸(C4H9N03)
1.OOg 1. 05g
2.OOg 2. 3g
3. 52g^3. 75g
4.90g 5. Ig 2. 50g 2. 64g 0. 25g 0. 35g 0. 75g"0.. 8g
5.33g 5. 88g 5. OOg 5. 5g 4. 30g 4. 50g
3.60g 3. 90g 2. 50g 2. 70g
5L-组氨酸盐酸盐(C6H9N302 · HCl · H20) L-色氨酸(C11H12N202) L-甲硫氨酸(C5H11N02S) L-胱氨酸(C6H12N204S2) L-甘氨酸(C^H5N〇2) 山梨醇(C6H14N06) 亚硫酸氢钠(NaHS03)
2. 50 2. 80g 0. 90g 1. 2g 2. 25g^2. 54g 0. IOg 0. 3g 7. 60g 7. 90g 50. OOg 55g 0. 5 g 0. 6g 0. 004 0· 006g 适量
EDTA-2NA 注射用水本品18种氨基酸药物组合物，其配制过程为1、配制在浓配罐中通入纯度为99. 9%的氮气，并注入75万ml注射用水，同时加入处方量的山梨醇、搅拌5分钟，至完全溶解混勻，然后加入17种单体氨基酸，再加入0. 005g的 EDTA-2NA搅拌10分钟，至完全溶解。再加入最终配制量0. 05%的活性炭，搅拌20min，回流 15min(同一批原辅料的第一次生产应检测浓配液的细菌内毒素，应< 0. 5EU/ml，如不符合规定，应增加活性炭的投入量，再搅拌回流直至浓配液的内毒素符合规定)，将浓配液降温至45°C左右；经钛棒过滤器脱炭至澄清，将浓配液经钛棒过滤至稀配罐(稀配罐应预先通入氮气)，补加入适量的注射用水，加入配制量0. 05%的NaHS03。将药液温度降至45°C左右，加入处方量的色氨酸(配制前Ih领用，用少量注射用水先溶解)，补注射用水至配制量的最终体积。搅拌lOmin，用氢氧化钠或盐酸调节PH值至3. 8-4. 3，取样检测总氨基氮、色氨酸含量和药液PH值，调整至含量和PH值再内控范围内。PH值6. 2 6. 4 ；氨基氮0. 538 0. 541 ；色氨酸 95. O 105.0%。回流 20min，经 1 μ m、0. 45 μ m、0. 2 μ m 和 0. 05 μ m 折叠式过滤器过滤后灌装。(注在稀配过程中，要求将药液温度控制在45°C左右)。2、灌装、轧盖灌装前药液回流至可见异物符合输液要求。装置好洁净的N2过滤球，开启N2 (灌装过程中冲氮气)，调好装量至250-255ml，检查玻瓶、涤膜、胶塞的洁净度符合规定后，正式灌装，盖上涤膜，塞上胶塞，轧紧铝盖，搬上灭菌车，按规定操作。3、灭菌、灯检清理灭菌柜内无上次生产遗留物，将装有待灭菌药液的灭菌车从前门推进柜内，， 进行湿热灭菌。灭菌参数:110°C,30min,0. 05Mpa。灭菌方式升温10_20min-恒温110°C, 30min降温(喷淋)15min-60min,待柜内温度降至40°C以下，内室压力为零时，从后门拉出灭菌车进一步降至室温。挂上状态标志牌，进行灯检，灯检合格的由输送带送包装，灯检不合格的归入“不合格品库”待处理。4、包装每批产品的包装，由生产车间下达《批包装指令单》方可进行包装。包装时计数准确(包装规格30瓶/箱)。按包装指令打印批号，贴标，装箱、投放产品说明书，合格证后封箱打包。当日移送至成品库待验区待验。检验合格后办理入库。
具体实施例方式本品为复方制剂，由18种氨基酸与山梨醇配制而成的灭菌水溶液，其组分为每 IOOOml 含
い脯氨酸(C5H9N02)l.OOg 1.05g
L-丝氨酸(C3H7N03)1. OOg 1. 05g
L-丙氨酸(C3H7N02)2. OOg 2. 3g
L-异亮氨酸(C6H13N02)3. Mg 3. 75g
い亮氨酸(C6H13N02)4. 90g 5. Ig
い门冬氨酸(C4H7N04)2. 50g 2. 64g
L-酪氨酸(C9H11N03)0. 25g 0. 35g
L-谷氨酸(C5H9N04)0. 75g 0. . 8g
L-苯丙氨酸(C9H11N02)5. 33g 5. 88g
L-精氨酸盐酸盐(C6H14N402 HCl)5. OOg 5. 5g
L-赖氨酸盐酸盐(C6H14N202 HCl)4. 30g 4. 50g
L-缬氨酸(C5H11N02)3. 60g 3. 90g
L-苏氨酸(C4H9N03)2. 50g 2. 70g
L-组氨酸盐酸盐(C6H9N302 HCl H20)2. 50 2. 80g
L-色氨酸(C11H12N202)0. 90g 1. 2g
L-甲硫氨酸(C5H11N02S)2. 25g 2. 54g
L-胱氨酸(C6H12N204S2)0. IOg 0. 3g
L-甘氨酸(C2H5N02)7. 60g 7. 90g
山梨醇(C6H14N06)50. OOg 55g
亚硫酸氢钠(NaHS03)0. 5 g 0. 6g
EDTA-2NA0. 004 0.006g
注射用水适量本品18种氨基酸药物组合物，其配制过程为1、配制
在浓配罐中通入纯度为99. 9%的氮气，并注入75万ml注射用水，同时加入处方量的山梨醇、搅拌5分钟，至完全溶解混勻，然后加入17种单体氨基酸，再加入0. 005g的 EDTA-2NA搅拌10分钟，至完全溶解。再加入最终配制量0. 05%的活性炭，搅拌20min，回流 15min(同一批原辅料的第一次生产应检测浓配液的细菌内毒素，应< 0. 5EU/ml，如不符合规定，应增加活性炭的投入量，再搅拌回流直至浓配液的内毒素符合规定)，将浓配液降温至45°C左右；经钛棒过滤器脱炭至澄清，将浓配液经钛棒过滤至稀配罐(稀配罐应预先通入氮气)，补加入适量的注射用水，加入配制量0. 05%的NaHS03。将药液温度降至45°C左右，加入处方量的色氨酸(配制前Ih领用，用少量注射用水先溶解)，补注射用水至配制量的最终体积。搅拌lOmin，用氢氧化钠或盐酸调节PH值至3. 8-4. 3，取样检测总氨基氮、色氨酸含量和药液PH值，调整至含量和PH值再内控范围内。PH值6. 2 6. 4 ；氨基氮0. 538 0. 541 ；色氨酸 95. O 105.0%。回流 20min，经 1 μ m、0. 45 μ m、0. 2 μ m 和 0. 05 μ m 折叠式过滤器过滤后灌装。(注在稀配过程中，要求将药液温度控制在45°C左右)2、灌装、轧盖灌装前药液回流至可见异物符合输液要求。装置好洁净的N2过滤球，开启N2 (灌装过程中冲氮气)，调好装量至250-255ml，检查玻瓶、涤膜、胶塞的洁净度符合规定后，正式灌装，盖上涤膜，塞上胶塞，轧紧铝盖，搬上灭菌车，按规定操作。3、灭菌、灯检清理灭菌柜内无上次生产遗留物，将装有待灭菌药液的灭菌车从前门推进柜内，， 进行湿热灭菌。灭菌参数:110°C,30min,0. 05Mpa。灭菌方式升温10_20min-恒温110°C, 30min降温(喷淋)15min-60min,待柜内温度降至40°C以下，内室压力为零时，从后门拉出灭菌车进一步降至室温。挂上状态标志牌，进行灯检，灯检合格的由输送带送包装，灯检不合格的归入“不合格品库”待处理。4、包装每批产品的包装，由生产车间下达《批包装指令单》方可进行包装。包装时计数准确(包装规格30瓶/箱)。按包装指令打印批号，贴标，装箱、投放产品说明书，合格证后封箱打包。当日移送至成品库待验区待验。检验合格后办理入库。以上所述的实施例，只是本发明较优选的具体实施方式
的一种，本领域的技术人员在本发明技术方案范围内进行的通常变化和替换都应包含在本发明的保护范围内。
权利要求
1. 18种氨基酸药物组合物，其特征在于由如下重量份数的药效成分制成其组分为每IOOOml含L-脯氨酸(C5H9N02)L-丝氨酸(C3H7N03)L-丙氨酸 K3H7N02)L-异亮氨酸(C6H13N02)L-亮氨酸(C6H13N02)L-门冬氨酸(C4H7N04)L-酪氨酸(C9H11N03)L-谷氨酸(C5H9N04)L-苯丙氨酸(C9H11N02)L-精氨酸盐酸盐(C6H14N402 · HCl)L-赖氨酸盐酸盐(C6H14N202 · HCl)L-缬氨酸(C5H11N02)L-苏氨酸(C4H9N03)L-组氨酸盐酸盐(C6H9N302 · HCl · H20)L-色氨酸(C11H12N202)L-甲硫氨酸 0:5H11N02S)L-胱氨酸(C6H12N2(MS2)L-甘氨酸(αΗ5Ν02)山梨醇(C6H14N06)亚硫酸氢钠(NaHS03)EDTA-2NA注射用水1.OOg 1. 05g l.OOg 1.05g2.OOg 2. 3g3. 52g 3. 75g4.90g 5. Ig 2. 50g 2. 64g 0. 25g 0. 35g 0. 75g 0.. 8g5.33g"5. 88g 5. OOg 5. 5g 4. 30g^4. 50g3.60g"3. 90g 2. 50g 2. 70g2. 50 2. 80g 0. 90g 1. 2g 2. 25g~2. 54g 0. IOg 0. 3g 7. 60g 7. 90g 50.00g^55g 0. 5 g 0. 6g 0. 004 0. 006g 适量。
2.制备权利要求1所述的18种氨基酸药物组合物，其特征在于其配制过程为在浓配罐中通入纯度为99. 9%的氮气，并注入75万ml注射用水，同时加入处方量的山梨醇、搅拌5分钟，至完全溶解混勻，然后加入17种单体氨基酸，再加入0. 005g的EDTA-2NA 搅拌10分钟，至完全溶解，再加入最终配制量0. 05%的活性炭，搅拌20min，回流15min，将浓配液降温；经钛棒过滤器脱炭至澄清，将浓配液经钛棒过滤至稀配罐，补加入适量的注射用水，加入配制量0. 05%的NaHS03，将药液降温，加入处方量的色氨酸，补注射用水至配制量的最终体积，搅拌lOmin，用氢氧化钠或盐酸调节PH值至3. 8-4. 3，取样检测总氨基氮、色氨酸含量和药液PH值，调整至含量和PH值再内控范围内。
3.制备权利要求2所述的18种氨基酸药物组合物，其特征在于其配制过程中药液温度控制在42 V 47 °C。
4.根据权利要求1和2所述的18种氨基酸药物组合物，其特征在于其配制过程中药液中添加EDTA-2NA。
全文摘要
本发明涉及一种18种氨基酸药物组合物通过在浓配罐中通入纯度为99.9％的氮气，并注入75万ml注射用水，同时加入处方量的山梨醇、搅拌5分钟，至完全溶解混匀，然后加入17种单体氨基酸，搅拌10分钟，至完全溶解，再加入最终配制量0.05％的活性炭，搅拌20min，回流15min，将浓配液降温；经钛棒过滤器脱炭至澄清，将浓配液经钛棒过滤至稀配罐，补加入适量的注射用水，加入配制量0.05％的NaHSO3，将药液降温，加入处方量的色氨酸，补注射用水至配制量的最终体积，搅拌10min，用氢氧化钠或盐酸调节PH值至3.8-4.3，取样检测总氨基氮、色氨酸含量和药液PH值，调整至含量和PH值再内控范围内，克服现有技术中制备的不良反应。
文档编号A61P3/02GK102357094SQ20111023791
公开日2012年2月22日 申请日期2011年8月19日 优先权日2011年8月19日
发明者徐广鑫, 杨威, 秦怀国, 邓志平, 邓志明, 邓志清 申请人:福建天泉药业股份有限公司