专利名称：一种二氢吡喃酮化合物及其制备方法和药物用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体而言，本发明涉及取代二氢吡喃酮类化合物(R) -6- (3，4- 二甲氧基苯基)-4-羟基-3-甲基-5，6- 二氢吡喃_2_酮的制备方法及其在制备抗真菌感染药物中的应用。
背景技术：
随着医学科学的发展，各种新药物和新技术如广谱抗生素、激素、各种导管插管技术、化疗、移植等医疗手段的广泛使用，以及HIV感染和肿瘤，造成人类免疫系统被逐渐破坏的病例逐年增多，从而导致深部真菌病的发病率愈来愈高；而另一方面，随着人类滥用抗生素和临床抗真菌药物的广泛使用，导致传统抗生素不能有效对抗某些严重真菌感染和细菌感染、真菌的耐药现象日益严重。传统抗生素的作用已经遭遇显著瓶颈，大多数细菌、真菌对常见的抗生素产生了显著的抗药性；艾滋病患者、重症患者、烧伤患者等并发真菌性感染更使病患危在旦夕。因此，寻找广谱、高效、低毒的抗真菌新药已成为药物研究的热点；对耐药菌/顽固性真菌的研究迫 在眉睫。真菌感染引起的疾病大体上可以分为以下四类侵袭性真菌病与全身性真菌病(如曲霉病和念珠菌病等)、粘膜型真菌病(如“鹅口疮”等)、浅表型皮肤真菌病(如“香港脚”或“头皮癣”、“灰指甲”等)和过敏型真菌病(如哮喘与慢性炎症等)。在以上四类真菌病中，以第一类对人类危害最大，而后三类真菌病相应较轻一些。据来自国外的临床统计资料，在死于感染性疾病的人群中，有4%是死于全身性曲霉菌类真菌感染，大约2%的人死于全身性念珠菌感染。临床统计资料表明，病人一旦患上全身性曲霉病，其死亡率高达85%，如患血液性念珠菌病则其死亡率可达40%。利用现有抗真菌药物治疗全身性真菌病或血液感染型真菌病的效果至今仍无法令人满意。因此，药学界正在寻找可以抑制全身性感染的新型药物。目前，国内外已开发上市的抗真菌药物主要有四大类，即多烯类(如两性霉素B)、三唑类(如氟康唑、咪康唑、益康唑、依曲康唑和酮康唑等)、烷基胺类(如特比萘芬)和新开发上市的棘白菌素(echinocandins)类(如卡帕芬净和米卡民等)。前三大类抗真菌药均为20世纪开发上市的老药，而棘白霉素类则是21世纪初开发上市的新药。但在上述药物中，只有少数几种能用于治疗全身性真菌感染症。三唑类抗真菌药物无论第一代还是第二代均对有丝真菌引起的全身性感染疗效不佳，而棘白霉素类抗真菌新药则对这类疾病有效。目前棘白霉素面临的最大问题是尚无口服剂型，只限于注射(且仅限于医院使用)，故病人使用颇为不便。其次，虽然棘白霉素对常见念珠菌病等真菌性感染疗效不错，但其价格昂贵，故而限制了它们在发达国家以外市场的销售量。如据报道，在我国市场上，每支卡帕芬净注射剂(剂量为50毫克)的零售价为3148元，而日本产的米卡民价格稍低一些，但每支(剂量50毫克)也要650元。我国医院临床目前最常用的全身性抗真菌药物仍为氟康唑和特比萘芬。老品种的康唑类如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等通过抑制真菌麦角甾醇生物合成中的羊毛留醇14去甲基化酶而起效，此类老牌唑类抗真菌药物抗菌谱较窄而耐药性与日俱增。新品虽抗菌谱扩大但是代谢性质和理化特性不佳，水溶性低、生物利用度差；患者需要高脂饮食以利药物吸收，或服用高价的特种制剂形式方可起效；为增加水溶性而添加的环糊精等也给肾功能不全者带来较大威胁。综上所述，尽快寻找新型结构的，异于以往药物的抗真菌先导化合物，是今后数十年药物工作者们需要抓紧研制的当务之急。为了探索这个领域，本发明人根据大量的文献调查，结合巨量的构效关系模型结合3D-SAR计算工作(Tripos数据库软件)，设计出一类取代二氢吡喃酮化合物，以期发现能有效抑制真菌生长的先导化合物，从而将其进一步开发成具有能抑制真菌生长甚或杀灭真菌的创新性药物。由此我们合成制备出设计的该类化合物，并测试了其对多种真菌菌株的生长抑制作用。结果发现式(I)所示的(R)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟基-3-甲基-5，6- 二氢吡喃-2-酮具有显著的抗真菌活性，由此完成本发明。

发明内容
本发明的目的是提供一种结构如式(I)所示的取代二氢吡喃酮化合物用于制备抗真菌药物的用途
权利要求
1.一种如式(I)所示之取代二氢吡喃酮类化合物或其可药用盐；其特征为，式(I)化合物的名称为(R)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟基-3-甲基_5，6-二氢吡喃-2-酮
2.一种制备权利要求1所述的式(I)所示之取代二氢吡喃酮类化合物的方法，其特征是芳环甲醛与2-甲基乙酰乙酸乙酯经四步反应获得目标化合物；其中第一步，冷却条件下2-甲基乙酰乙酸乙酯经氢化钠作用；第二步，在-10 -40° C低温下滴加正丁基锂的四氢呋喃溶液反应10 20分钟,加入3，4- 二甲氧基苯甲醛后继续反应20 60分钟；第三步，加入氢氧化钠的四氢呋喃溶液，冷却条件下反应10 30分钟；第四步，以盐酸溶液淬灭。
3.根据权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐在制备预防和治疗真菌感染引起的疾病的药物中的应用。
4.一种用于防治真菌感染引起的疾病的药物组合物，其特征是治疗有效量的根据权利要求I的式(I)化合物或其可药用盐与制剂允许的药物赋形剂或载体制备成药物组合物。
5.根据权利要求4的药物组合物，其特征是所述药物组合物的制剂形式是涂剂、膜剂、膏剂、注射剂、透皮贴剂、气雾剂、控释或缓释剂。
全文摘要
本发明涉及一种二氢吡喃酮化合物及其制备方法和药物用途，具体而言，本发明公开了化合物(R)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-4-羟基-3-甲基-5,6-二氢吡喃-2-酮或其可药用的盐及其制备方法和医药用途。该化合物的合成步骤简便、制备方法简单易行、原料来源方便易得、成本低、污染小。该化合物具有显著的真菌生长抑制活性，其80%抑制浓度为125微克/毫升。药效学结果表明该取代二氢吡喃酮化合物或其可药用的盐可预期作为制备防治真菌感染引起的疾病的药物用途。
文档编号A61K31/366GK103044375SQ20121050486
公开日2013年4月17日 申请日期2012年12月2日 优先权日2012年12月2日
发明者巫秀美, 陈艳兰, 王鹏, 李海波, 赵昱, 刘光明 申请人:大理学院