专利名称：一种治疗肺癌的口服中药组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于中医药领域，具体涉及一种治疗肺癌的口服中药组合物。
背景技术：
肺癌可以分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌两种，是临床最常见的恶性肿瘤之一，发生和病死率已占全球多数大中城市恶性肿瘤的首位，且发病率在我国和其他许多国家和地区仍在不断升高。尽管目前对肺癌可以采用手术切除、化学药物治疗、放射治疗等多种治疗方法，但其5年生存率仍然处于极低的水平。据国外资料统计.肺癌患者5年标化生存率仅为8 14%，近65%的肺癌患者确诊时已属晚期，失去手术机会，不得不求助于化学药物的治疗。对于非小细胞肺癌，除少数病变局限，可以接受放射治疗外或手术治疗外，其余治疗方法均为姑息性治疗。虽然国际上已有报道，化疗对晚期非小细胞肺癌患者可以提供6 7%的绝对益处。但仍存争议。目前，对于肺癌，理想的治疗方法仍然是早期发现并尽可能完全的手术切除病变组织。除此之外的其他疗法，如放射治疗和化学药物治疗均存在显著的毒性作用。放射治疗和化学药物杀伤细胞的机理，通常通过攻击人体细胞，阻断细胞复制表达的细胞毒性作用来杀伤肿瘤细胞，或者通过代谢产物或者代谢副产物如各种对生物大分子具有破坏作用的活性氧自由基来间接的破坏肿瘤细胞内的生物大分子，发挥杀灭或抑制肿瘤细胞增殖的作用。但是，这种对细胞的杀伤作用，通常无法识别正常细胞与肿瘤细胞。因此，会在杀伤肿瘤细胞的同时，对瘤组织周围的细胞组织甚至全身的细胞组织，尤其是分裂旺盛的细胞组织吗，如骨髓等产生不必要的作用，从而诱发剂量依赖性毒性。如蒽环类抗微生物抗肿瘤药物虽然是临床上非常有效的广谱抗肿瘤药物，但是存在显著的心脏毒性，影响了其临床应用，限制了其治疗作用的发挥。这种心脏毒性被认为是由多重因素引起的，包括对心肌细胞肌质网上兰尼碱受体的影响、心脏中自由基的产生及药物代谢产物的蓄积等。金属钼配合物抗肿瘤药物存在严重的肾脏毒性，而另一临床有效的广谱抗肿瘤药物环磷酰胺则存在不可避免的生殖毒性，高剂量使用会诱发心脏疾病和肺纤维化等副作用。从中药材中提取的众多单体化合物分子已被证明具有一定的抗肿瘤作用，如，苦参碱和姜黄素对肺腺癌A549细胞生长、肺腺癌细胞具有抑制生长和及诱导细胞凋亡的作用。秋水仙碱可抑制细胞有丝分裂，使细胞核结构畸形而死亡，用于乳腺癌、皮肤癌、食道癌等。最近的研究显示，款冬花中的成分如l，2-di_(3’，4’ -dihydroxycinnamoyl)-cychopenta-3-ol、槲皮素和异槲皮苷(Isoquercitrin)对肺癌细胞LA795增殖具有一定的抑制作用(刘可越，刘海军，吴家忠，张铁军.款冬花中抑制肺癌细胞LA795增殖的活性成分研究.《复旦学报:自然科学版》2009年第48卷第I期第125-129页.)。根据中医古籍或者经改进的一些复方制剂在临床上也对肿瘤发挥了一定的治疗作用，如参麦注射液、软坚散等。中医药无论在抑制或杀伤肿瘤细胞还是术后调理，减轻放、化疗不良反应，改善症状和体征， 提高生存质量等方面，均发挥了一定的作用，但是除了一些经过长期临床验证的经典方剂、经验方剂之外，其他中药材单方或组方尚未发现具有显著的抗肿瘤作用。一些从中药中分离得到的化合物如秋水仙碱和槲皮素虽然具有一定的抑瘤作用，但这些化合物使用后毒性非常大，如秋水仙碱具有严重的毒性作用对肾脏及造血系统不良作用明显；而现有研究表明，槲皮素也具有显著的遗传毒性，对哺乳动物细胞显示出明显致突变性(环飞，程洁，靳苏香，许娟华，王军，肖杭.槲皮素在体外哺乳动物细胞中遗传毒性研究.《中国预防医学杂志》2010年第8期第797-800页.)，以整体药材的形式入药时，则由于药材中抑瘤成分的含量较低，而无法达到单一化合物所能达到的药效。

发明内容
针对上述现有技术，本发明的目的之一在于提供一种治疗肺癌的药物组合物，具体的说是一种治疗肺癌的口服中药组合物，以克服传统化学药物治疗导致的毒副作用大的缺陷以及生存率低的问题。为实现上述的目的，本发明采用的技术方案为:
一种治疗肺癌的口服中药组合物，该口服中药组合物的有效成分由下列重量比的原料组成:
蜜炙百部20重量份 蜜炙紫苑40重量份 生款冬花40重量份。所述治疗肺癌的口服中药组合物，直接制成临床接受的口服剂型。所述治疗肺癌的口服中药组合物加入医药学上可接受的载体，制成临床接受的口服剂型。 本发明的另一方面还提供了上述治疗肺癌的口服中药组合物的制备方法，步骤为:将生款冬花研碎，过100目筛备用；将蜜炙百部和蜜炙紫苑混合，粉碎，加水煎煮二次，第一次加入蜜炙百部和蜜炙紫苑总重量5 8倍量的水煎煮2 4小时，第二次加入蜜炙百部和蜜炙紫苑总重量3 6倍量的水煎I 3小时；合并煎液，滤过，将滤液浓缩至55 70°C下相对密度为1.20 1.30的浸膏，与上述粉末混合均匀，最后按照常规工序直接或加入医药学上可接受的载体制成临床接受的片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液体制剂中的任一剂型。进一步地，上述片剂制备方法，步骤为:将生款冬花研碎，过100目筛备用；将蜜炙百部和蜜炙紫苑混合，粉碎，加水煎煮二次，第一次加入蜜炙百部和蜜炙紫苑总重量6倍量的水煎煮2.5小时，第二次加入蜜炙百部和蜜炙紫苑总重量5倍量的水煎煮2小时；合并煎液，滤过，将滤液浓缩至65°C下相对密度为1.28的浸膏；与上述粉末混合均匀，加入浸膏重量0.5倍量的羧甲基纤维素钠、浸膏重量0.2倍量的微晶纤维素、浸膏重量0.5倍量的乳糖，混匀，80%乙醇制粒，45°C烘干，加浸膏重量0.1倍量的硬脂酸镁混匀后，压片，既得片剂。进一步地，上述胶囊剂的制备方法，步骤为:将生款冬花研碎，过100目筛备用；将蜜炙百部和蜜炙紫苑混合，粉碎，加水煎煮二次，第一次加入蜜炙百部和蜜炙紫苑总重量7倍量的水煎煮3.5小时，第二次加入蜜炙百部和蜜炙紫苑总重量4倍量的水煎煮1.5小时；合并煎液，滤过，将滤液浓缩至60°C下相对密度为1.24的浸膏；与上述粉末混合均匀，干燥，粉碎，过200目筛，加入浸膏重量0.1倍量的滑石粉，混合均匀，装入胶囊既得胶囊剂。进一步地，上述颗粒剂的制备方法，步骤为:将生款冬花研碎，过100目筛备用；将蜜炙百部和蜜炙紫苑混合，粉碎，加水煎煮二次，第一次加入蜜炙百部和蜜炙紫苑总重量的
5.5倍量的水煎煮2.2小时，第二次加入蜜炙百部和蜜炙紫苑总重量的5.5倍量的水煎煮
2.5小时；合并煎液，滤过，将滤液浓缩至65°C下相对密度为1.26的浸膏；与上述粉末混合均匀，加入浸膏重量2倍量的甜味素和浸膏重量0.01倍量的糊精，喷雾干燥，以干挤制粒机压成薄片，再粉碎整粒既得颗粒剂。进一步地，上述口服液体制剂的制备方法，步骤为:将生款冬花研碎，过100目筛备用；将蜜炙百部和蜜炙紫苑混合，粉碎，加水煎煮二次，第一次加入蜜炙百部和蜜炙紫苑总重量的7.5倍量的水煎煮3小时，第二次加入蜜炙百部和蜜炙紫苑总重量的3.5倍量的水煎煮1.5小时；合并煎液，滤过，将滤液浓缩至65°C下相对密度为1.23的浸膏；与上述粉末混合均匀，加入蒸馏水稀释，加入浸膏重量0.1 0.5倍量的蜂蜜和浸膏重量0.5 I倍量的蔗糖，煮沸，搅拌溶解，趁热滤过，冷却后加入防腐剂，加入PH调节剂将PH值调节至
4.2 6.3，用蒸馏水定容，分装既得口服液体制剂。在一个优选的实施方案中，所述的防腐剂为山梨酸。在一个优选的实施方案中，所述pH调节剂为柠檬酸。本发明的技术方案中所述的百部拼音名为Baibu，英文名为RADIX STEM0NAE，是百部科植物直立百部[Stemona sessilifolia (Miq.) Miq.]、蔓生百部[Stemona japonica(B1.) Miq.]或对叶百部[Stemona tuberosa Lour.]的干燥块根。蜜炎百部的来源、质量标准及制备方法，在中国药典2000年版第一部、中国药典2005年版一部中均有记载。本发明的技术方案中所述的蜜炙 紫苑的来源、质量标准及炮制方法，记载于中国药典1985年版一部中。本发明的技术方案中所述的生款冬花即中药材款冬花的生药材，其来源、质量标准及炮制方法在中国药典2005年版一部、中国药典2010年版一部中均有记载。这是本领域普通技术人员所熟知的。本发明技术方案所用术语“医药学上可接受的载体”是指医药学领域在制剂处方设计时，为解决制剂的成型性、有效性、稳定性、安全性加入的除主药以外的一切载体的统称。它们本身不诱导产生对接受该组合物的个体有害的抗体，且给药后对机体不产生毒性或者长期使用时不产生明显的毒性。这些载体本领域普通技术人员所熟知的，如用于促进制剂形成特定形态的赋形剂；调节制剂口感的香味剂、甜味剂；促进固体药物制剂在消化道崩解的崩解剂如羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素；促进药物吸收的吸收促进剂如季铵化合物；促进药物颗粒流动性的润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙；是制剂形成液体形态的稀释剂如水、葡萄糖等。所用术语“临床接受的口服剂型”是指医药学领域将药物制成的适用于临床经口服用的形式，如片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂、口服溶液、口服混悬液等。这些口服剂型，具有便于患者携带和自行给药的优点，且制备方法简单，是医药领域临床常见的形式。这些口服剂型是本领域普通技术人员所熟知的，无需创造性劳动即可获得。本发明人在实验研究中惊奇的发现，将中药蜜炙百部、蜜炙紫苑和生款冬花按照一定的比例组成的复方制剂，对肺部恶性肿瘤，具有出乎意料的治疗效果。所产生的抑瘤作用显著高于款冬花的抑瘤率。该组合物对肺癌具有有效的治疗作用，对肺癌具有延长患者生存期的作用，具有良好的安全性，且制剂工艺简单，成本更低，有利于临床应用。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步的解释。应当理解的是，以下实施例仅用于解释本发明，而不是限制本发明的保护范围。实施例1治疗肺癌的口服中药组合物及其制剂的制备 蜜炙百部25kg
蜜炙紫苑50kg
生款冬花50kg
制备:将上述三种药材混合，粉碎成粉末，过20 200目筛，干燥，然后直接压片制成7000片片剂，或者平均分装如7000粒胶囊，也可分装入防潮的包装袋，制成7000袋散剂。实施例2治疗肺癌的口服中药组合物及其制剂的制备 蜜炙百部25kg
蜜炙紫苑50kg
生款冬花50kg
制备:将生款冬花研碎，过100目筛备用；将蜜炙百部和蜜炙紫苑混合，粉碎，加水煎煮二次，第一次加入蜜炙百部和蜜炙紫苑总重量7倍量的水煎煮3小时，第二次加入蜜炙百部和蜜炙紫苑总重量5 倍量的水煎2小时；合并煎液，滤过，将滤液浓缩至65°C下相对密度为
1.27的浸膏，与上述粉末混合均匀，然后直接压片制成10000片；或者平均分装如10000粒胶囊；或分装入防潮的包装袋，制成10000袋散剂。实施例3治疗肺癌的口服中药组合物及其片剂的制备 蜜炙百部25kg
蜜炙紫苑50kg
生款冬花50kg
制备:将生款冬花研碎，过100目筛备用；将蜜炙百部和蜜炙紫苑混合，粉碎，加水煎煮
次，第一次加入蜜炙百部和蜜炙紫苑总重量6倍量的水煎煮2.5小时，第二次加入蜜炙百部和蜜炙紫苑总重量5倍量的水煎煮2小时；合并煎液，滤过，将滤液浓缩至65°C下相对密度为1.28的浸膏；与上述粉末混合均匀，加入浸膏重量0.5倍量的羧甲基纤维素钠、浸膏重量0.2倍量的微晶纤维素、浸膏重量0.5倍量的乳糖，混匀，80%乙醇制粒，45°C烘干，加浸膏重量0.1倍量的硬脂酸镁混匀后，压制成5000片片剂既得。实施例4治疗肺癌的口服中药组合物及其胶囊剂的制备 蜜炙百部25kg
蜜炙紫苑50kg
生款冬花50kg
制备:将生款冬花研碎，过100目筛备用；将蜜炙百部和蜜炙紫苑混合，粉碎，加水煎煮二次，第一次加入蜜炙百部和蜜炙紫苑总重量7倍量的水煎煮3.5小时，第二次加入蜜炙百部和蜜炙紫苑总重量4倍量的水煎煮1.5小时；合并煎液，滤过，将滤液浓缩至60°C下相对密度为1.24的浸膏；与上述粉末混合均匀，干燥，粉碎，过200目筛，加入浸膏重量0.1倍量的滑石粉，混合均匀，平均分装入10000粒胶囊壳，既得胶囊剂。实施例5治疗肺癌的口服中药组合物及其丸剂的制备 蜜炙百部25kg
蜜炙紫苑50kg
生款冬花50kg
制备:所述的口服中药组合物的制备方法，步骤为:将生款冬花研碎，过100目筛备用；将蜜炙百部和蜜炙紫苑混合，粉碎，加水煎煮二次，第一次加入蜜炙百部和蜜炙紫苑总重量的6.5倍量的水煎煮2.5小时，第二次加入蜜炙百部和蜜炙紫苑总重量的6倍量的水煎煮
2.5小时；合并煎液，滤过，将滤液浓缩至65°C下相对密度为1.25的浸膏；与上述粉末混合均匀，加入浸膏重量0.8倍量的炼蜜，混合均匀，制丸条，分粒，搓圆，制成2000粒丸剂既得。
·
实施例6治疗肺癌的口服中药组合物及其颗粒剂的制备 蜜炙百部25kg
蜜炙紫苑50kg
生款冬花50kg
制备:将生款冬花研碎，过100目筛备用；将蜜炙百部和蜜炙紫苑混合，粉碎，加水煎煮二次，第一次加入蜜炙百部和蜜炙紫苑总重量的5.5倍量的水煎煮2.2小时，第二次加入蜜炙百部和蜜炙紫苑总重量的5.5倍量的水煎煮2.5小时；合并煎液，滤过，将滤液浓缩至65°C下相对密度为1.26的浸膏；与上述粉末混合均匀，加入浸膏重量2倍量的甜味素和浸膏重量0.01倍量的糊精，喷雾干燥，以干挤制粒机压成薄片，再粉碎整粒，平均分装为5000份，既得颗粒剂。实施例7治疗肺癌的口服中药组合物及其口服液的制备 蜜炙百部25kg
蜜炙紫苑50kg
生款冬花50kg
制备:将生款冬花研碎，过100目筛备用；将蜜炙百部和蜜炙紫苑混合，粉碎，加水煎煮
次，第一次加入蜜炙百部和蜜炙紫苑总重量的7.5倍量的水煎煮3小时，第二次加入蜜炙百部和蜜炙紫苑总重量的3.5倍量的水煎煮1.5小时；合并煎液，滤过，将滤液浓缩至65°C下相对密度为1.23的浸膏；与上述粉末混合均匀，加入蒸馏水稀释，加入浸膏重量
0.1 0.5倍量的蜂蜜和浸膏重量0.5 I倍量的蔗糖，煮沸，搅拌溶解，趁热滤过，冷却后加入山梨酸防腐，加入柠檬酸将PH值调节至4.2 6.3，用蒸馏水定容，分装既得口服液体制剂。实施例8治疗肺癌的口服中药组合物及其口服液的制备 蜜炙百部25kg
蜜炙紫苑50kg
生款冬花50kg
制备:将生款冬花研碎，过100目筛备用；将蜜炙百部和蜜炙紫苑混合，粉碎，加水煎煮 次，第一次加入蜜炙百部和蜜炙紫苑总重量的7.5倍量的水煎煮3小时，第二次加入蜜炙百部和蜜炙紫苑总重量的3.5倍量的水煎煮1.5小时；合并煎液，滤过，将滤液浓缩至65°C下相对密度为1.23的浸膏；与上述粉末混合均匀，加入蒸馏水稀释，加入浸膏重量
0.1 0.5倍量的蜂蜜和浸膏重量0.5 I倍量的蔗糖，煮沸，搅拌溶解，趁热滤过，冷却后加入丙酸钙防腐，加入柠檬酸将PH值调节至4.2 6.3，用蒸馏水定容，分装既得口服液体制剂。实施例9 治疗肺癌的口服中药组合物对非小细胞肺癌的体内药效学实验 NIH小鼠，雄性，18 22g，50只。A549非小细胞肺癌细胞系接种于含10%小牛血清的
DMEM培养基上，37°C下在5 % CO2的细胞培养箱中培养，取对数生长中期的A549细胞，按照IxlO7个细胞/裸鼠接种于裸鼠皮下建立移植瘤模型，待移植瘤平均直径达到4mm后随机分为5组，每组10只小鼠，A组作为阴性对照组，喂饲标准小鼠全价营养颗粒饲料；B组为给药组，除正常喂饲小鼠全价营养颗粒饲料外，每日晚灌胃给予实施例7制备的口服液，给药剂量为50mg/kg,连续给药60天；C组为阳性对照组腹腔注射环磷酰胺(0.5mg / kg),每日晚给药一次，连续给药60天。D组为单味药对照组，除正常喂饲小鼠全价营养颗粒饲料夕卜，每日晚灌胃给予市售百部粉末，给药剂量为50mg/kg，连续给药60天；E组为单味药对照组，除正常喂饲小鼠全价营养颗粒饲料外，每日晚灌胃给予市售款冬花粉末，给药剂量为50mg/kg,连续给药60天。每组于给药第20天,测定瘤体积,计算抑瘤率,计算公式为:(初始瘤体积-给药后瘤体积)/初始瘤体积(以百分数表示)。每组于给药第60天计算动物存活率。结果见表I。表I中药组合物口服液对非小细胞肺癌小鼠的抑瘤率及存活率的影响
权利要求
1.一种治疗肺癌的口服中药组合物，其特征在于，该口服中药组合物的有效成分由下列重量比的原料组成: 蜜炙百部20重量份 蜜炙紫苑40重量份 生款冬花40重量份。
2.根据权利要求1所述的治疗肺癌的口服中药组合物，其特征在于，该口服中药组合物加入医药学上可接受的载体，制成临床接受的口服剂型。
3.权利要求1或2所述的治疗肺癌的口服中药组合物的制备方法，其特征在于，将生款冬花研碎，过100目筛备用；将蜜炙百部和蜜炙紫苑混合，粉碎，加水煎煮二次，第一次加入蜜炙百部和蜜炙紫苑总重量5 8倍量的水煎煮2 4小时，第二次加入蜜炙百部和蜜炙紫苑总重量3 6倍量的水煎I 3小时；合并煎液，滤过,将滤液浓缩至55 70°C下相对密度为1.20 1.30的浸膏，与上述粉末混合均匀，最后按照常规工序直接或加入医药学上可接受的载体制成临床接受的片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液体制剂中的任一剂型。
4.根据权利要求3所述的治疗肺癌的口服中药组合物的制备方法，其特征在于，将生款冬花研碎，过100目筛备用；将蜜炙百部和蜜炙紫苑混合，粉碎，加水煎煮二次，第一次加入蜜炙百部和蜜炙紫苑总重量6倍量的水煎煮2.5小时，第二次加入蜜炙百部和蜜炙紫苑总重量5倍量的水煎煮2小时；合并煎液，滤过，将滤液浓缩至65°C下相对密度为1.28的浸膏；与上述粉末混合均匀，加入浸膏重量0.5倍量的羧甲基纤维素钠、浸膏重量0.2倍量的微晶纤维素、浸膏重量0.5倍量的乳糖，混匀，80%乙醇制粒，45°C烘干，加浸膏重量0.1倍量的硬脂酸镁混匀后，压片，既得片剂。
5.根据权利要 求 3所述的治疗肺癌的口服中药组合物的制备方法，其特征在于，将生款冬花研碎，过100目筛备用；将蜜炙百部和蜜炙紫苑混合，粉碎，加水煎煮二次，第一次加入蜜炙百部和蜜炙紫苑总重量7倍量的水煎煮3.5小时，第二次加入蜜炙百部和蜜炙紫苑总重量4倍量的水煎煮1.5小时；合并煎液，滤过，将滤液浓缩至60°C下相对密度为1.24的浸膏；与上述粉末混合均匀，干燥，粉碎，过200目筛，加入浸膏重量0.1倍量的滑石粉，混合均匀，装入胶囊既得胶囊剂。
6.根据权利要求3所述的治疗肺癌的口服中药组合物的制备方法，其特征在于，将生款冬花研碎，过100目筛备用；将蜜炙百部和蜜炙紫苑混合，粉碎，加水煎煮二次，第一次加入蜜炙百部和蜜炙紫苑总重量的5.5倍量的水煎煮2.2小时，第二次加入蜜炙百部和蜜炙紫苑总重量的5.5倍量的水煎煮2.5小时；合并煎液，滤过，将滤液浓缩至65°C下相对密度为1.26的浸膏；与上述粉末混合均匀，加入浸膏重量2倍量的甜味素和浸膏重量0.01倍量的糊精，喷雾干燥，以干挤制粒机压成薄片，再粉碎整粒既得颗粒剂。
7.根据权利要求3所述的治疗肺癌的口服中药组合物的制备方法，其特征在于，将生款冬花研碎，过100目筛备用；将蜜炙百部和蜜炙紫苑混合，粉碎，加水煎煮二次，第一次加入蜜炙百部和蜜炙紫苑总重量的7.5倍量的水煎煮3小时，第二次加入蜜炙百部和蜜炙紫苑总重量的3.5倍量的水煎煮1.5小时；合并煎液，滤过，将滤液浓缩至65°C下相对密度为1.23的浸膏；与上述粉末混合均匀，加入蒸馏水稀释，加入浸膏重量0.1 0.5倍量的蜂蜜和浸膏重量0.5 I倍量的蔗糖，煮沸，搅拌溶解，趁热滤过，冷却后加入防腐剂，加入pH调节剂将PH值调节至4.2 6.3，用蒸馏水定容，分装既得口服液体制剂。
8.根据权利要求7所述的治疗肺癌的口服中药组合物的制备方法，其特征在于，所述防腐剂为山梨酸，所 述pH调节剂为柠檬酸。
全文摘要
本发明涉及中医药领域，特别涉及一种治疗肺癌的口服中药组合物；该中药组合物的有效成分，由蜜炙百部、炙紫苑和生款冬花按照特定的重量比组成，可以直接制成口服直接也可以加入药用辅料制成口服固体制剂或口服液体制剂；本发明的另一方面提供了一种治疗肺癌的口服中药组合物的制备方法；本发明的组合物对肺癌具有确切的治疗作用，且安全性显著高于细胞毒性化疗药物，有利于解决细胞毒性化疗药物毒性高导致的生存率低的问题。
文档编号A61K36/904GK103142909SQ20131011269
公开日2013年6月12日 申请日期2013年4月2日 优先权日2013年4月2日
发明者王兵, 李杨, 解颖 申请人:黑龙江中医药大学